Adakah HIV Boleh Disembuhkan?

Walaupun telah meneliti lebih dari 35 tahun, para saintis belum menemukan penawar untuk virus imunodefisiensi manusia (HIV): virus yang menyebabkan sindrom imunodefisiensi (AIDS).

Terapi antiretroviral (ART) telah menjadi penembusan utama yang membantu menindas virus, tetapi bukan penawarnya. Dan sementara ada beberapa kes yang diiklankan dengan baik di mana HIV dikatakan telah disembuhkan - termasuk Timothy Brown, alias Pasien Berlin - masih belum ada pendekatan yang dapat membasmi HIV secara konsisten dan selamat secara individu , lebih kurang skala global. Walaupun begitu, kemajuan sedang dicapai.

TEK IMPIAN / PERPUSTAKAAN FOTO SAINS / Getty Images

Cabaran

Terdapat beberapa sebab mengapa mencari penawar untuk HIV / AIDS telah menjadi jalan yang panjang setelah menghadapi cabaran. HIV adalah virus yang kompleks, pelbagai aspek, yang selalu berubah sehingga menyukarkannya.

Beberapa cabaran umum semasa yang dihadapi oleh penyelidikan HIV termasuk:

• Menjangkau populasi yang paling berisiko mendapat jangkitan dan penularan HIV
• Memastikan bahawa penyelidikan dilakukan dengan persetujuan peserta sepenuhnya, yang bermaksud bahawa mereka memahami sepenuhnya risiko dan faedah percubaan
• Membangunkan calon vaksin HIV yang selamat dan berkesan untuk diuji melalui ujian klinikal dengan primata manusia dan bukan manusia
• Memperoleh pemahaman yang lebih baik mengenai mekanisme tindak balas imun pada manusia
• Dengan mengambil kira komorbiditi HIV dalam penyelidikan, maka sebarang penyembuhan yang berpotensi akan menguntungkan sebanyak mungkin orang
• Peningkatan fokus pada kajian pengampunan yang diamati pada pesakit jarang yang telah menghentikan rawatan mereka
• Menentukan dengan tepat apa yang dimaksudkan dengan "penyembuhan" untuk HIV
• Mengurangkan stigma yang masih mengelilingi HIV, dengan tujuan untuk mengurangkan kesannya terhadap penyertaan dalam penyelidikan HIV
• Mendapatkan pemahaman yang lebih baik mengenai cara merawat jangkitan koin HIV secara berkesan dan menguruskan kegagalan rawatan

Pengurangan Penghantaran

Walaupun itu bukan "penawar", strategi "pencegahan sebagai pencegahan" (TasP) - yang melibatkan pengambilan ubat HIV setiap hari - sangat efektif dalam mengurangi penularan bagi mereka yang sudah positif HIV.

Lebih-lebih lagi, pada tahun 2020, diumumkan bahawa jangka hayat bagi mereka yang menderita HIV di Amerika Serikat sama dengan mereka yang tidak pernah dijangkiti virus itu - walaupun mereka menikmati kesehatan yang lebih baik selama bertahun-tahun.

Sebaik-baiknya, langkah seterusnya adalah pengembangan vaksin HIV yang selamat dan berkesan, tetapi ada beberapa cabaran yang kini menghalangi kemajuan yang dicapai dengan penyelidikan ini.

Pemboleh ubah Genetik

Salah satu halangan yang paling penting untuk membuat vaksin HIV yang sangat berkesan adalah kepelbagaian genetik dan kebolehubahan virus itu sendiri.

Cabaran Kitaran Replikasi

Daripada tidak dapat memusatkan perhatian pada satu strain HIV, para penyelidik harus mempertimbangkan fakta bahawa ia mereplikasi dengan cepat, yang dapat menyebabkan mutasi dan strain baru. Kitaran replikasi HIV memerlukan sedikit lebih daripada 24 jam.

Dan sementara proses replikasi cepat, ini bukan yang paling tepat - menghasilkan banyak salinan bermutasi setiap kali, yang kemudian bergabung untuk membentuk strain baru ketika virus itu ditularkan di antara orang yang berbeza.

Sebagai contoh, dalam HIV-1 (satu strain HIV), terdapat 13 subtipe dan subtipe yang berbeza yang dihubungkan secara geografi, dengan variasi 15% hingga 20% dalam subtipe dan variasi hingga 35% antara subtipe.

Bukan hanya ini merupakan tantangan dalam membuat vaksin, tetapi juga kerana beberapa strain yang bermutasi tahan terhadap ART, yang bermaksud bahawa beberapa orang mempunyai mutasi virus yang lebih agresif.

Takungan Laten

Sebagai tambahan kepada strain HIV yang terus berkembang dan bermutasi, satu lagi cabaran dalam mengembangkan vaksin adalah sesuatu yang disebut takungan pendam. Ini terbentuk pada tahap awal jangkitan HIV, dan secara efektif dapat "menyembunyikan" virus dari pengesanan kekebalan tubuh, serta kesan ART.

Ini bermaksud bahawa jika rawatan dihentikan, sel yang dijangkiti laten dapat diaktifkan semula, menyebabkan sel itu mula menghasilkan HIV semula.

Walaupun ART dapat menekan tahap HIV, ia tidak dapat menghilangkan takungan HIV terpendam - yang bermaksud bahawa ART tidak dapat menyembuhkan jangkitan HIV.

Keletihan Kekebalan

Terdapat juga cabaran keletihan imun yang datang dengan jangkitan HIV jangka panjang. Ini adalah kehilangan secara beransur-ansur kemampuan sistem kekebalan tubuh untuk mengenali virus dan melancarkan tindak balas yang sesuai.

Apa-apa jenis vaksin HIV, penawar AIDS, atau rawatan lain mesti dibuat dengan mempertimbangkan keletihan kekebalan tubuh, mencari cara untuk mengatasi dan mengimbangi penurunan kemampuan sistem imun seseorang dari masa ke masa.

Kemajuan Awal

Meskipun kemajuan yang dicapai dalam menyembuhkan HIV lambat, masih ada harapan yang terus terang, yang menunjukkan bahawa para saintis mungkin semakin dekat dengan perawatan yang sangat berkesan.

Pesakit Berlin

Mungkin kes yang paling terkenal setakat ini adalah Timothy Brown, juga dikenal sebagai "Pesakit Berlin," yang dianggap sebagai orang pertama yang "disembuhkan secara fungsional" HIV.

Walaupun terkenal, Brown dilahirkan di Amerika Syarikat tetapi didiagnosis menghidap HIV pada tahun 1995 semasa belajar di Jerman. Sepuluh tahun kemudian, dia didiagnosis menderita leukemia myeloid akut (AML) dan memerlukan transplantasi sel induk agar berpeluang terselamat dari barah tersebut.

Ketika doktor mendapati bahawa Brown sesuai dengan 267 penderma (banyak orang tidak menemui satu pun padanan), mereka memutuskan untuk menggunakan orang yang mempunyai mutasi yang disebut CCR5-delta 32, yang dianggap dapat menyebabkan kekebalan HIV.

Tiga bulan selepas transplantasinya pada Februari 2007, HIV tidak lagi dikesan dalam darah Brown. Dan sementara dia terus mengalami komplikasi dengan leukemia - dan memerlukan pemindahan sel induk tambahan - jangkitan HIV Brown tidak kembali. Itu tetap berlaku sehingga kematiannya pada tahun 2020 akibat leukemia.

Doktor di Brigham dan Hospital Wanita di Boston berusaha menggunakan teknik pemindahan sel induk yang serupa pada dua pesakit antara tahun 2008 dan 2012 — walaupun tanpa menggunakan penderma dengan mutasi delta 32. Walaupun pesakit pada awalnya mengalami tahap HIV 10 dan 13 bulan yang tidak dapat dikesan, mereka berdua kemudian mengalami pemulihan virus.

Pesakit London

Satu kajian 2019 diterbitkan yang memberikan perincian mengenai orang kedua - Adam Castillejo, kali ini dikenal sebagai "Pasien London" - yang juga tampaknya telah disembuhkan secara fungsional dari HIV.

Situasinya serupa dengan Brown kerana dia menghidap barah, menjalani kemoterapi untuk menghapuskan sistem kekebalan tubuhnya, dan kemudian melakukan transplantasi sel induk menggunakan sel penderma dengan mutasi genetik yang membawa kepada kekebalan HIV.

Sejauh ini, terdapat bukti klinikal bahawa Castillejo telah berada dalam pengampunan HIV-1 selama 30 bulan tanpa adanya virus yang dapat ditiru, walaupun tidak jelas apakah ia akan berlanjutan.

Dan semasa menggunakan transplantasi sel induk untuk menghasilkan imuniti HIV mungkin berjaya bagi Brown dan Castillejo, itu bukan sesuatu yang akan digunakan dalam bentuknya sekarang dalam praktik klinikal biasa dalam waktu dekat.

Bukan hanya proses bertingkat ini mahal, tetapi juga melibatkan risiko dan bahaya yang berpotensi untuk pesakit.

Kerana Brown dan Castillejo kedua-duanya menghidap barah dan memerlukan transplantasi sel induk pula, mencari penderma dengan mutasi delta 32 masuk akal. Walau bagaimanapun, ini bukan pilihan yang tepat bagi seseorang yang tidak menghidap barah untuk menjalani rawatan khusus ini.

Walaupun terdapat batasan praktik dalam rawatan, kes-kes ini memberikan pengetahuan para saintis yang telah melakukan penyelidikan penyembuhan HIV dengan cara yang signifikan.

Terapi Gen Berasaskan Stem Cell

Salah satu jenis rawatan yang menunjukkan potensi awal adalah terapi gen berasaskan sel stem - pendekatan yang banyak dimaklumkan oleh kes Brown.

Tujuannya adalah untuk menyusun semula seseorang dengan sistem imun HIV dengan cara memindahkan sel stem hematopoietik yang direkayasa secara genetik dengan gen anti-HIV, yang bukan hanya dapat memperbaharui diri sendiri, tetapi mereka juga dapat membiak dan membezakan menjadi sel imun yang matang.

Terdapat beberapa kejayaan dalam penyelidikan terapi gen berasaskan sel stem awal.

Satu kajian pada tahun 2018 yang melibatkan monyet monyet pigtail yang dijangkiti HIV mendapati bahawa pemindahan sel induk yang diedit gen dapat mengurangkan ukuran "takungan virus" mereka yang tidak aktif yang dapat diaktifkan semula untuk menghasilkan salinan tambahan virus.

Kemajuan tambahan telah dibuat dengan primata. Menurut kajian tahun 2021, para penyelidik menentukan formula yang akan meramalkan dos sel stem yang ideal yang diperlukan untuk menyembuhkan HIV.

Masih Berusaha untuk Dilakukan

Walaupun pendekatan itu menunjukkan janji pada primata, itu sama sekali tidak dapat ditiru pada skala global.

Sekarang tujuannya adalah untuk meniru kesan transplantasi sel induk Brown dan Castillejo pada manusia lain, tetapi tanpa keracunan harus menjalani kemoterapi terlebih dahulu.

Antibodi Menetralkan Secara Luas

Beberapa model vaksin yang paling menjanjikan setakat ini melibatkan antibodi peneutralan (bNAbs) secara meluas - sejenis antibodi yang jarang dapat menargetkan kebanyakan varian HIV.

BNAbs pertama kali ditemui di beberapa pengawal elit HIV - orang yang tampaknya memiliki kemampuan untuk menekan replikasi virus tanpa ART dan tidak menunjukkan bukti perkembangan penyakit. Sebilangan antibodi khusus ini, seperti VRC01, mampu meneutralkan lebih daripada 95% varian HIV.

Pada masa ini, penyelidik vaksin berusaha untuk merangsang pengeluaran bNAbs.

Kajian 2019 yang melibatkan monyet menunjukkan janji. Setelah menerima satu suntikan vaksin HIV, enam dari 12 monyet dalam percubaan itu mengembangkan antibodi yang secara signifikan melambatkan jangkitan, dan, dalam dua kes, bahkan menghalangnya.

bNAbs Menunjukkan Janji

Pendekatan ini masih pada tahap awal percobaan manusia, walaupun pada bulan Maret 2020, diumumkan bahawa untuk pertama kalinya, para saintis dapat membuat vaksin yang mendorong sel manusia menghasilkan bNAbs.

Ini adalah perkembangan penting, setelah bertahun-tahun kajian terdahulu, yang sampai saat ini, terhambat oleh kurangnya tindak balas bNAb yang kuat atau spesifik.

Pembalikan Latensi

Sehingga para saintis dapat "membersihkan" takungan HIV terpendam, tidak mungkin pendekatan vaksin atau terapi akan membasmi virus sepenuhnya.

Beberapa agen, termasuk perencat HDAC yang digunakan dalam terapi barah, telah menunjukkan janji, tetapi belum dapat mencapai tahap pelepasan yang tinggi tanpa risiko keracunan. Di samping itu, para saintis tidak pasti sejauh mana sebenarnya takungan ini.

Namun, diharapkan gabungan agen pembalik latensi dengan vaksin (atau agen pensterilan lain) dapat berjaya dengan strategi eksperimen kuratif yang dikenali sebagai "kick-and-kill" (aka "shock-and-kill") yang sedang disiasat.

Strategi Menendang dan Membunuh

Ini adalah proses dua langkah:

1. Pertama, ubat-ubatan yang disebut latency-reversing agent digunakan untuk mengaktifkan semula HIV laten yang bersembunyi di sel-sel imun (bahagian "tendangan" atau "kejutan").
2. Kemudian, setelah sel imun diaktifkan kembali, sistem kekebalan tubuh - atau ubat anti-HIV - dapat menargetkan dan membunuh sel yang diaktifkan semula.

Malangnya, agen pembalik latensi sahaja tidak mampu mengurangkan ukuran takungan virus.

Strategi pembalikan latensi lain mungkin melibatkan perencat PD-1 seperti Keytruda (pembrolizumab) yang telah menunjukkan janji dalam membersihkan takungan virus sementara berpotensi membalikkan keletihan imun.

PD-1 bertindak sebagai pusat pemeriksaan kekebalan tubuh dan diekspresikan pada permukaan sel yang dijangkiti secara berterusan. Tetapi pada ketika ini, masih belum jelas apakah PD-1 memainkan peranan fungsional dalam kependaman HIV dan ketahanan takungan.

Satu Perkataan Dari Sangat Baik

Sementara kemajuan sedang dicapai untuk mencapai penawar HIV, terlalu dini untuk mengatakan kapan terobosan mungkin terjadi.

Nasib baik, para saintis telah membuat kemajuan besar dalam pencegahan HIV - terutamanya melalui profilaksis pra-pendedahan (atau PrEP). Idea di sebalik PrEP adalah memberi orang yang berisiko tinggi terkena HIV, tetapi tidak dijangkiti, peluang untuk mencegahnya daripada berlaku dengan minum pil sekali sehari. Apabila digunakan dengan betul dan konsisten, PrEP mengurangkan risiko mendapat HIV dari hubungan seks sekitar 99%, dan dari menyuntik ubat sebanyak 74%.

Tetapi sehingga penawarnya dijumpai, hasil terbaik bagi pengidap HIV adalah terapi antiretroviral, yang dapat mengurangkan risiko penyakit yang berkaitan dengan HIV dan menjaga harapan hidup — bagi mereka di Amerika Syarikat — dengan panjang yang serupa dengan mereka yang tidak menghidap HIV.