Vaksin Mozek: Penembusan HIV yang Kami Tunggu?

Para saintis telah berusaha selama lebih dari 35 tahun untuk mengembangkan vaksin HIV tetapi, setakat ini, hanya melihat empat kemajuan dalam ujian manusia. Dari jumlah tersebut, hanya satu - pendekatan vaksin ganda yang diuji dalam percubaan RV144 di Thailand pada tahun 2006 - menunjukkan keberkesanan sebahagiannya.

Cabaran pengembangan vaksin HIV terkenal dan terutama merangkumi kemampuan virus untuk menghindari pertahanan imun badan. Kemampuan HIV untuk bermutasi dengan cepat telah menghasilkan banyak jenis virus yang vaksin tunggal atau bahkan dua belum dapat meneutralkan.

Atas sebab inilah model vaksin baru - yang dikenali sebagai rejimen berasaskan mosaik - menjadi harapan kembali di kalangan para penyelidik setelah kegagalan banyak percubaan AIDVAX pada tahun 2003, percubaan STEP pada tahun 2007, dan percubaan HVTN505 pada tahun 2013.

Apa itu Vaksin Mozek?

Pendekatan vaksin pencegahan baru ini menyimpang dari model sebelumnya kerana tidak terhad kepada strain virus yang dominan.

Vaksin mosaik, sebaliknya, mengambil beberapa virus HIV yang berbeza dan menggabungkannya untuk mendapatkan tindak balas imun yang lebih luas.

Calon utama, yang dikembangkan oleh Janssen Pharmaceuticals, menggabungkan tiga protein perangsang imun (disebut antigen mosaik) yang dibuat dari gen pelbagai jenis HIV yang berbeza. Antigen ditempatkan di dalam virus selesema cacat — dikenal sebagai adenovirus serotype 26 (Ad26) —dan disampaikan melalui suntikan ke dalam otot.

Hasil positif dari percubaan peringkat awal telah menyebabkan persetujuan yang cepat untuk apa yang hanya merupakan percubaan keberkesanan fasa II yang kelima dalam 35 tahun. Dikenal secara bergantian sebagai percubaan HVTN705, atau Imbokodo (kata Zulu untuk "batu giling" yang popular digunakan dalam lagu penentangan anti-apartheid), vaksin Ad26 mosaik akan diuji pada 2.600 wanita yang tidak dijangkiti, berumur 18 hingga 35 tahun, di Afrika Selatan , Malawi, Mozambik, Zambia, dan Zimbabwe.

Diharapkan calon vaksin mozaik dapat meningkatkan keberkesanan 31 persen percubaan RV144, hasilnya dianggap tidak memadai untuk pencegahan HIV skala besar.

Bukti saintifik

Kegembiraan di sekitar vaksin Ad26 mosaik dihasut sebagian besar oleh penyelidikan yang diterbitkan diThe Lancetpada tahun 2018 yang menilai kesan vaksin pada manusia dan monyet rhesus.

Dikenali sebagai percubaan PENDEKATAN, kajian manusia fasa I / II melibatkan 393 orang dewasa yang tidak dijangkiti, berumur 18 hingga 50 tahun, dari 12 klinik di Afrika Timur, Afrika Selatan, Thailand, dan Amerika Syarikat. Setiap peserta dipilih secara rawak untuk menerima satu daripada tujuh kombinasi vaksin atau plasebo.

Suntikan awal diberikan sebulan sebelum kajian dan sekali lagi pada 12, 24, dan 48 minggu. Dalam beberapa kes, vaksin tambahan dimasukkan, termasuk yang disebut vaksin gp140 yang serupa dalam rancangan dengan calon vaksin RV144.

Penyiasat PENDEKATAN melaporkan bahawa, setelah 96 minggu, vaksin mosaik tidak hanya ditoleransi dengan baik tetapi memicu tindak balas imun anti-HIV tanpa mengira kombinasi vaksin yang digunakan. Respons yang paling kuat dilihat pada mereka yang diberi vaksin Ad26 dan gp140.

Lebih menjanjikan adalah hasil yang dilihat dalam kajian simian selari. Untuk ini, 72 monyet rhesus disuntik dengan vaksin Ad26 mozaik dan terkena pada enam kesempatan yang berbeza kepada SIV, versi simian HIV. Walaupun terdedah kepada risiko tinggi, 67% monyet yang divaksinasi dapat tetap bebas SIV.

Sejauh ini, hasil percubaan yang dilihat pada manusia dan monyet kebanyakannya positif.

Cabaran dan Batasan

Berikutan kejayaan kajian PENDEKATAN, percubaan HTVN705 / Imbokodo akan menggunakan vaksin mozaik Ad26 dan gp140. Setiap peserta akan diberikan sebanyak enam vaksinasi, satu dosis awal pada saat pendaftaran diikuti dengan satu lagi dos pada tiga bulan dan satu dos ganda pada bulan enam dan 12.

Setiap wanita akan dipantau secara rutin selama 24 hingga 36 bulan, memeriksa kesan sampingan rawatan atau serokonversi HIV (jangkitan). Keputusan tidak dijangka sehingga 2021.

Berdasarkan apa yang kita ketahui, tidak mungkin vaksin berkembar itu sepenuhnya dilindungi. Memandangkan kepelbagaian HIV yang sangat besar, kemungkinan beberapa varian akan terhindar dari peneutralan dan mewujudkan surga, yang dikenali sebagai takungan, dalam sel dan tisu badan.

Apa yang diharapkan para penyelidik ialah antigen mosaik akan "mengajar" sistem kekebalan tubuh untuk mengenal pasti dan menyekat beberapa jenis virus yang lebih berbahaya walaupun mereka bermutasi. Sekiranya percubaan terbukti cukup berhasil - mencegah HIV lebih dari 50 persen - kesan pada kadar jangkitan baru dapat sangat besar.

Pada tahun 2017, sekitar 1.8 juta orang dijangkiti HIV setiap tahun, atau kira-kira 50,000 jangkitan baru setiap hari. 36.7 juta orang hidup dengan penyakit ini, dengan 21 juta orang menerima terapi antiretroviral.

Dengan sumbangan kewangan untuk pengurangan HIV global, vaksin - bahkan yang cukup efektif - dianggap oleh beberapa orang sebagai satu-satunya harapan yang realistik untuk akhirnya mengakhiri wabak tersebut. Dalam konteks ini, percubaan HTVN705 / Imbokodo dianggap penting.

Ujian Vaksin Lain

Walaupun banyak tumpuan media telah ditumpukan pada perbicaraan Imokodo, masih ada penyelidikan lain yang penting. Sebahagiannya fokus pada pengembangan vaksin pencegahan, sementara yang lain dimaksudkan untuk menjadi terapi, yang bermaksud mereka dapat membantu mengawal HIV, idealnya, tanpa memerlukan ubat.

Sebagai tambahan kepada kajian Imbokodo, percubaan manusia sedang dijalankan untuk dua konsep vaksin pencegahan:

1. Perlindungan perantaraan antibodi (AMP).
2. Vaksin yang dikenali sebagai ALVAC, sebelumnya digunakan dalam percubaan RV144.

Pencegahan Medium Antibodi (AMP)

Pencegahan dimediasi antibodi (AMP) adalah pendekatan di mana para saintis bertujuan untuk mengenal pasti dan meniru subset sel-sel imun yang berlaku secara semula jadi, yang dikenali sebagai antibodi peneutralan luas (bNAbs), yang mampu membunuh pelbagai jenis subtipe HIV.

Penyelidikan yang paling maju ini melibatkan antibodi VRC01 yang diketahui membunuh lebih daripada 90 peratus strain HIV dalam kajian tabung uji. Walaupun penyelidikan awal terhadap imunisasi pasif antibodi VRC01 kurang berupaya - hanya menyediakan kawalan jangka pendek terhadap jangkitan - bNAbs lain yang berpotensi lebih kuat sedang dieksplorasi, termasuk antibodi N6 yang dapat meneutralkan 96 persen dari semua varian.

Satu lagi kajian mengenai penggunaan antibodi VRC01 sebagai cara pencegahan HIV, yang dikenali sebagai profilaksis pra-pendedahan HIV (PrEP), kini sedang dijalankan di 10 negara di tiga benua.

Dikenali sebagai kajian AMP, penyelidikan akan melibatkan dua kajian fasa IIb yang terpisah - satu yang melibatkan lelaki gay, biseksual, dan transgender di Brazil, Peru, dan A.S. dan yang lain melibatkan wanita di Afrika sub-Sahara. Hasil dijangka pada tahun 2020.

RV144 Susulan

Percubaan RV144, walaupun kekurangannya, mendedahkan beberapa mekanisme utama yang digunakan untuk mengembangkan model vaksin semasa. Kajian ini melibatkan dua vaksin:

1. Vaksin AIDSVAX, jenis yang gagal sendiri pada tahun 2003.
2. Vaksin yang lebih baru yang disebut ALVAC, disebarkan dalam virus cacar yang kurang upaya.

Bersama-sama, vaksin ganda memberikan bukti pertama mengenai perlindungan yang signifikan pada orang yang tidak dijangkiti. Malangnya, percubaan RV144 dan RV305 berikutnya membuktikan bahawa kesannya berumur pendek, menurun dari kadar 60 peratus 12 bulan hingga 31 peratus sebanyak 42 bulan.

Dengan itu, tindak balas imun yang spesifik dari vaksin ALVAC terbukti sangat menarik sehingga kajian baru, yang disebut percubaan HVTN702 atau Uhambo (Zulu untuk "Perjalanan"), sedang berlangsung di Afrika Selatan.

Tujuan kajian ini adalah untuk menguji keberkesanan vaksin ALVAC dalam mencegah HIV apabila digabungkan dengan penggalak vaksin gp120. Percubaan fasa IIb / III, yang berlangsung sejak November 2016, merangkumi 5.400 lelaki dan wanita yang tidak dijangkiti. ALVAC akan dihantar dalam suntikan intramuskular awal diikuti dengan penggalak 12 bulan kemudian. Hasil dijangka pada tahun 2020.

Penyelidikan Penyembuhan HIV

Sebagai tambahan kepada pencegahan, para saintis terus meneroka kaedah penawar fungsional dan penularan HIV.

• Satu rawatan di mana rawatan, atau kemungkinan gabungan rawatan, lebih baik daripada membasmi virus.

• Satu yang sepenuhnya melepaskan dan membunuh semua zarah virus, strategi yang terkenal sebagai "kick-kill."

Kedua-dua penyembuhan mengambil pendekatan yang serupa kerana ia melibatkan dua langkah teori:

1. Pembersihan takungan terpendam di mana HIV bersembunyi.
2. Penggunaan ubat, vaksin, atau agen imuno-terapi untuk mengawal atau membunuh virus yang terdedah sepenuhnya.

Walaupun kami telah membuat kemajuan dalam menentukan alat mana yang diperlukan untuk mencapai penawarnya, alat itu sendiri kekurangan penyelidikan. Sebagai contoh, perencat HDAC yang digunakan untuk merawat barah terbukti berkesan untuk "menendang" HIV dari takungannya tetapi, setakat ini, hanya dapat mencapai pelepasan separa.

Agar ubat berkesan, dos perlu ditingkatkan hingga tahap toksik. Tetapi, walaupun begitu, tidak ada jaminan bahawa semua zarah akan dilepaskan.

Begitu juga, kita masih bertahun-tahun dari mengembangkan sebarang agen farmasi, vaksin, atau imuno-terapeutik (atau gabungan agen) yang dapat meneutralkan HIV sepenuhnya dalam semua bentuknya.

Calon ubat yang lebih baru dan inovatif kini sedang disiasat, termasuk ABX464 (yang mencapai pembersihan takungan HIV 25 hingga 50 peratus dalam percubaan manusia pada peringkat awal) dan vaksin HIV Conserv (ubat perangsang imun yang memberikan bukti fungsional Kawalan HIV).