Bilakah HAART Menjadi SENI?

Terapi antiretroviral digunakan untuk mengubati HIV dan terdiri dari gabungan ubat-ubatan yang menyekat berbagai peringkat dalam kitaran replikasi virus. Dengan berbuat demikian, virus dapat ditekan ke tahap yang tidak dapat dikesan di mana ia dapat membahayakan tubuh.

Keberkesanan terapi antiretroviral kombinasi pertama kali dilaporkan oleh para penyelidik pada tahun 1996 di Persidangan AIDS Antarabangsa di Vancouver, yang dijuluki pendekatan HAART (terapi antiretroviral yang sangat aktif).

Hari ini, istilah HAART jarang digunakan dan sebahagian besarnya diganti dalam literatur perubatan oleh ART yang dipermudahkan (terapi antiretroviral). Perubahan dalam terminologi lebih daripada sekadar semantik; ia mencerminkan peralihan matlamat dan faedah terapi HIV dan selangkah dari apa yang disiratkan oleh HAART secara sejarah.

Sebelum HAART

Ketika kes pertama HIV dikenalpasti di Amerika Syarikat pada tahun 1982, para saintis bergegas mencari cara untuk mengubati virus yang tidak banyak didahului dalam perubatan moden.

Perlu lima tahun sebelum ubat antiretroviral pertama, yang disebut AZT (zidovudine), disetujui oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) pada bulan Mac 1987. Ia memberikan jaminan pertama kepada masyarakat bahawa penyakit ini, yang sebahagian besarnya dianggap sebagai hukuman mati, mungkin suatu hari nanti dapat dikawal.

Walaupun terdapat kemajuan awal, AZT hanya menawarkan faedah sederhana, meningkatkan masa bertahan dengan purata 24 bulan.

Perkembangan ketahanan ubat yang pesat menjadikan ubat semakin banyak digunakan, sementara kesan toksik ubat tersebut sering menyebabkan pengguna mengalami anemia teruk, masalah hati, dan komplikasi yang tidak dapat ditoleransi.

Menjelang tahun 1988, tiga ubat lain dengan cepat disetujui — Hivid (ddC, zalcitabine), Videx (ddI, didanosine), dan Zerit (d4T, stavudine) —dan digunakan dalam terapi kombinasi dalam usaha untuk memperpanjang jangka hayat. Dan, walaupun mereka pasti membantu, mereka terbukti lebih beracun daripada AZT dan memerlukan jadual dos yang kompleks, selalunya dengan banyak dos yang diambil sepanjang hari dan malam.

Apa yang cepat disedari oleh penyelidik adalah bahawa ubat-ubatan ini - dan ubat-ubatan berikutnya seperti Viramune (nevirapine) dan Epivir (3TC, lamivudine)-gagal mencapai kawalan yang tahan lama kerana mereka semua mempunyai mekanisme tindakan yang serupa dan hanya menyekat salah satu daripada tujuh peringkat kitaran replikasi virus.

Diusulkan bahawa dengan menargetkan tahap lain, virus akan memiliki kesempatan yang lebih sedikit untuk meniru dan berpotensi dikendalikan sepenuhnya. Janji itu mula direalisasikan pada tahun 1995 dengan memperkenalkan kelas ubat antiretroviral baru yang dikenali sebagai protease inhibitor (PIs).

Kedatangan HAART

Pada tahun 1995, FDA meluluskan protease inhibitor pertama yang disebut Invirase (saquinavir). Tidak seperti antiretroviral lain pada masa itu, yang menyekat kemampuan virus untuk "merampas" mesin genetik sel dan mengubahnya menjadi kilang penghasil HIV, PIs menyekat kemampuan virus untuk mengumpulkan salinan baru dari protein struktur.

Pendekatan satu-dua ini terbukti menjadi titik balik dalam pandemi yang semakin meningkat.

Dilaporkan pada persidangan 1996 di Vancouver bahawa penggunaan strategik tiga ubat dari masing-masing dua kelas dapat mencapai dan menahan viral load yang tidak dapat dikesan, dengan berkesan meletakkan penyakit ini dalam pengampunan.

Pendekatan baru dengan cepat dijuluki HAART dan segera dilaksanakan sebagai standard penjagaan. Dalam jangka masa tiga tahun yang singkat, kematian HIV di Amerika Syarikat dan Eropah menjunam lebih dari 50% - penurunan pertama sejak permulaan wabak ini.

Meski begitu, ART jauh dari sempurna, dan jangka hayat rata-rata, walaupun jauh meningkat, masih kurang daripada jumlah penduduk umum. Menjelang pergantian abad, terapi antiretroviral yang berusia 20 tahun berpotensi hidup hingga usia awal 50-an.

Dalam konteks ini "sangat berkesan" adalah sebagai tanda keterbatasan ART sebagai faedahnya.

Di luar ART

Pada tahun 2000, batasan ubat antiretroviral yang ada menjadi semakin jelas. Walaupun kemampuan mereka untuk mencapai penekanan virus, mereka mungkin sangat mencabar pengguna kerana beberapa sebab yang berbeza:

• Protease inhibitor pada masa itu dikaitkan dengan kesan metabolik yang berpotensi teruk, termasuk lipodystrophy (pengagihan semula lemak badan yang kadang-kadang tidak menentu), ketahanan insulin, dan aritmia jantung.
• AZT, Zerit, dan ubat lain yang diklasifikasikan sebagai perencat transkripase nukleosida terbalik (NRTI) boleh menyebabkan neuropati periferal yang teruk dan asidosis laktik yang berpotensi mengancam nyawa.
• Dadah pada masa itu kurang "memaafkan" dan tertakluk kepada perkembangan yang cepat terhadap ketahanan terhadap ubat-ubatan jika kepatuhan terhadap rawatan adalah sesuatu yang kurang sempurna. Beberapa perencat transkripase terbalik bukan nukleosida (NNRTI) seperti Viramune dapat mengembangkan ketahanan dengan hanya satu virus mutasi .
• Beberapa perencat protease, seperti Invirase, memerlukan tiga kapsul setiap 8 jam - jadual yang sukar didapati dalam jangka panjang.

Begitu bermasalah adalah isu-isu ini sehingga ART ditangguhkan secara standard sehingga fungsi imun turun di bawah ambang tertentu (iaitu, jumlah CD4 kurang dari 350). Risiko rawatan awal pada masa itu dilihat melebihi manfaatnya.

Semua itu berubah pada tahun 2001 dengan pengenalan Viread (tenofovir disoproxil fumarate), jenis NRTI baru yang mempunyai kesan sampingan yang jauh lebih sedikit, dapat mengatasi ketahanan yang mendalam, dan hanya memerlukan satu pil setiap hari.

Menjelang tahun 2005, dengan kadar harapan hidup meningkat dan kadar kematian menurun di seluruh dunia, para penyelidik dapat menunjukkan bahawa rawatan HIV pada masa diagnosis mencegah penyakit HIV dan bukan HIV yang teruk penyakit oleh 61% yang mengejutkan.

Dengan rawatan universal mengenai diagnosis menjadi standard baru di seluruh dunia, komuniti perubatan mula menggunakan ART untuk menggambarkan pendekatan terapi yang kini lebih daripada sekadar "sangat berkesan."

SENI Hari Ini

Perbezaan utama antara ART pada akhir 1990-an / awal 2000-an dan ART hari ini adalah bahawa HIV benar-benar dapat dianggap sebagai keadaan kronik dan terkawal. Bukan sahaja seorang kanak-kanak berusia 20 tahun yang didiagnosis dengan HIV hari ini dapat hidup hingga usia 70-an, tetapi mereka dapat melakukannya dengan ubat-ubatan yang lebih selamat, tahan lama, dan lebih mudah diminum.

Kelas Dadah dan Dadah Baru

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, kelas ubat antiretroviral yang lebih baru dikembangkan untuk menyerang virus dengan cara yang berbeza. Ada yang menghalang penyambungan HIV ke sel inang (penghambat kemasukan / lampiran), sementara yang lain menyekat penyatuan pengkodean virus ke dalam inti sel inang (integrase inhibitor).

Di samping itu, versi PI, NRTI, dan NNRTI yang lebih baru telah dibuat yang menawarkan farmakokinetik (aktiviti ubat) yang lebih baik, kesan sampingan yang lebih sedikit, dan profil ketahanan terhadap ubat yang lebih baik.

Salah satu contohnya ialah versi terkini Viread yang disebut tenofovir alafenamide (TAF). Daripada memberikan ubat secara langsung, TAF adalah "prodrug" yang tidak aktif yang ditukarkan oleh badan menjadi tenofovir. Ini mengurangkan dos dari 300 mg hingga 25 mg dengan hasil klinikal yang sama sambil mengurangkan risiko masalah buah pinggang yang berkaitan dengan penggunaan Viread.

Dadah Gabungan Dos Tetap

Kemajuan lain dalam terapi adalah pengembangan ubat kombinasi dos tetap (FDC) yang dapat memberikan terapi lengkap hanya dengan satu pil setiap hari. Hari ini, terdapat 13 ubat all-in-one yang diluluskan oleh FDA.

Formulasi pil tunggal bukan sahaja meningkatkan tahap kepatuhan tetapi telah terbukti dapat mengurangkan risiko penyakit teruk dan dimasukkan ke hospital berbanding dengan terapi antiretroviral pelbagai pil.

Mentakrifkan semula Terapi Gabungan

Istilah HAART telah lama identik dengan terapi ubat tiga kali ganda. Dan, walaupun benar bahawa ART biasanya terdiri daripada tiga atau lebih antiretroviral, farmakokinetik yang lebih baik kini memungkinkan untuk merawat HIV dengan hanya dua ubat antiretroviral.

Pada tahun 2019, FDA meluluskan terapi dua ubat lengkap pertama yang dikenali sebagai Dovato, yang menggabungkan perencat integrase generasi baru yang disebut dolutegravir NRTI yang lebih tua yang disebut lamivudine. Kombinasi ini terbukti sama berkesan dengan terapi tiga kali ganda standard dengan kesan sampingan yang lebih sedikit.

Lebih jauh lagi, definisi ART di telinga adalah pelepasan terapi suntikan 2021 yang dikenali sebagai Cabenuva.

Cabenuva adalah yang pertamasebulan sekaliterapi dapat mencapai penekanan virus yang berterusan dengan satu suntikan cabotegravir inhibitor integrase dan satu suntikan NNRTI baru yang disebut rilpivirine.

Kemajuan seperti ini mentakrifkan semula apa artinya ART dan apa yang akhirnya boleh menjadi.

Satu Perkataan Dari Sangat Baik

Walaupun tujuan terapi antiretroviral tetap sama, ART hari ini hanya menyerupai ART masa lalu. Tanpa pengecualian, faedah rawatan jauh melebihi kebimbangan anda mengenai ubat-ubatan atau kesan sampingannya.

Lebih-lebih lagi, faedahnya diberikan kepada mereka yang tidak dijangkiti. Penyelidikan penting yang diterbitkan dalam edisi 2019 padaTheLancetmenyimpulkan bahawa orang dengan HIV yang mencapai virus yang tidak dapat dikesan mempunyai peluang yang sama untuk menjangkiti orang lain.

Faktor-faktor ini semakin menunjukkan keperluan untuk ujian HIV dan menggambarkan mengapa Pasukan Petugas Perkhidmatan Pencegahan A.S. mengesyorkan ujian HIV sekali sahaja bagi semua orang Amerika berumur 15 hingga 65 tahun sebagai sebahagian daripada lawatan doktor rutin.