Perbezaan antara mutasi gen keturunan (germline) dan genetik (somatik) pada kanser boleh menyebabkan banyak kekeliruan. Ini benar terutamanya jika anda mendengar tentang ujian genetik untuk kecenderungan genetik terhadap barah dan pada masa yang sama anda mendengar mengenai ujian genetik untuk mutasi yang mungkin dapat disembuhkan pada barah yang sudah ada.
janiecbros / Getty ImagesMutasi somatik adalah yang diperoleh dalam proses pembentukan barah, dan tidak terdapat semasa kelahiran. Mereka tidak boleh diturunkan kepada anak-anak dan hanya terdapat di sel yang terkena barah. Terapi yang disasarkan kini tersedia untuk banyak mutasi gen yang terdapat pada tumor yang sering dapat mengawal pertumbuhan barah (sekurang-kurangnya untuk jangka waktu tertentu).
Mutasi garis pusat, sebaliknya, diwarisi dari ibu atau ayah dan meningkatkan peluang seseorang menghidap barah. Yang mengatakan, terdapat pertindihan antara keduanya yang menambahkan lagi kekeliruan. Kami akan melihat dengan tepat apa itu mutasi gen, ciri-ciri mutasi keturunan dan memperoleh, dan memberikan contoh yang mungkin anda kenal.
Mutasi Gen dan Kanser
Mutasi gen penting dalam perkembangan barah kerana iapengumpulanmutasi (kerosakan DNA) yang mengakibatkan pembentukan barah. Gen adalah segmen DNA, dan segmen ini, pada gilirannya, adalah rangka untuk penghasilan protein.
Tidak semua mutasi gen meningkatkan risiko terkena barah, melainkan mutasi pada gen yang bertanggungjawab untuk pertumbuhan sel (mutasi pemacu) yang dapat menyebabkan perkembangan penyakit. Beberapa mutasi berbahaya, ada yang tidak menyebabkan perubahan, dan yang lain sebenarnya bermanfaat.
Gen boleh rosak dalam beberapa cara. Pangkalan yang membentuk tulang belakang DNA (adenin, guanin, sitosin, dan timin) adalah kod yang ditafsirkan. Setiap tiga asas dihubungkan dengan asid amino tertentu. Protein pula dibentuk oleh rantai asid amino.
Secara sederhana, mutasi mungkin melibatkan penggantian, penghapusan, penambahan, atau penyusunan semula pasangan asas. Dalam beberapa kes, bahagian dua kromosom mungkin ditukar (translokasi).
Jenis Mutasi Gen dan Kanser
Terdapat dua jenis gen utama yang terlibat dalam perkembangan barah:
Oncogenes: Protooncogenes adalah gen yang biasanya ada di dalam tubuh yang memberi kod untuk pertumbuhan sel, dengan sebilangan besar gen ini "aktif" terutamanya semasa pengembangan. Ketika bermutasi, protooncogen ditukar menjadi onkogen, gen yang memberi kod untuk protein yang mendorong pertumbuhan sel di kemudian hari ketika mereka biasanya tidak aktif. Contoh onkogen adalah gen HER2 yang terdapat dalam jumlah yang meningkat dalam kira-kira 25% tumor barah payudara dan juga beberapa tumor barah paru-paru.
Gen penekan tumor: Gen penekan tumor mengeluarkan kod untuk protein yang pada dasarnya mempunyai kesan anti-barah. Apabila gen rosak (lihat di bawah), protein ini boleh memperbaiki kerosakan atau mengakibatkan kematian sel yang rosak (sehingga tidak dapat terus tumbuh dan menjadi tumor malignan). Tidak semua orang yang terdedah kepada karsinogen akan menghidap barah, dan kehadiran gen penekan tumor adalah sebahagian daripada sebab mengapa ini berlaku. Contoh gen penekan tumor termasuk gen BRCA dan gen p53.
Biasanya (tetapi tidak selalu) adalah gabungan mutasi pada gen onkogen dan penekan tumor yang membawa kepada perkembangan barah.
Bagaimana Mutasi Gen Berlaku
Gen dan kromosom boleh rosak dengan beberapa cara yang berbeza. Mereka mungkin rosak secara langsung, seperti dengan radiasi, atau secara tidak langsung. Bahan yang boleh menyebabkan mutasi ini disebut sebagai karsinogen.
Walaupun karsinogen dapat menyebabkan mutasi yang memulai proses pembentukan barah (induksi), bahan lain yang tidak karsinogenik sendiri boleh menyebabkan perkembangan (pendorong). Contohnya ialah peranan nikotin dalam barah. Nikotin sahaja tidak kelihatan sebagai penyebab barah, tetapi boleh mendorong perkembangan barah berikutan pendedahan kepada karsinogen lain.
Mutasi juga berlaku disebabkan oleh pertumbuhan normal dan metabolisme badan. Setiap kali sel membahagi ada kemungkinan kesalahan berlaku.
Epigenetik
Terdapat juga perubahan bukan struktur yang nampaknya penting dalam barah. Bidang epigenetik melihat perubahan dalam ekspresi gen yang tidak berkaitan dengan perubahan struktur (seperti metilasi DNA, pengubahsuaian histon, dan gangguan RNA). Dalam kes ini, "huruf" yang membentuk kod yang ditafsirkan tidak berubah, tetapi gen pada dasarnya dapat dihidupkan atau dimatikan. Titik yang menggembirakan yang muncul dari kajian-kajian ini adalah bahawa perubahan epigenetik (berbeza dengan perubahan struktur) dalam DNA kadang-kadang boleh dibalikkan.
Seiring dengan kemajuan sains genom barah, kemungkinan kita akan belajar lebih banyak mengenai karsinogen tertentu yang membawa kepada barah. Sudah tentu, "tanda genetik" tumor telah dijumpai dalam beberapa kes untuk mengesyaki faktor risiko tertentu. Sebagai contoh, mutasi tertentu lebih sering terjadi pada orang yang merokok yang menghidap barah paru-paru, sementara mutasi lain sering kali dilihat pada perokok yang tidak menghidap penyakit ini.
Mutasi Gen Somatik (Diperolehi) dalam Kanser
Mutasi gen somatik adalah yang diperoleh selepas kelahiran (atau sekurang-kurangnya setelah pembuahan kerana beberapa mungkin berlaku semasa perkembangan janin di rahim). Mereka hanya terdapat di dalam sel yang menjadi tumor malignan dan tidak semua tisu badan. Mutasi somatik yang berlaku pada awal perkembangan boleh mempengaruhi lebih banyak sel (mosaik).
Mutasi somatik sering disebut sebagai mutasi pemacu kerana mereka mendorong pertumbuhan barah. Dalam beberapa tahun terakhir, sejumlah obat telah dikembangkan yang menargetkan mutasi ini untuk mengendalikan pertumbuhan kanker. Apabila mutasi somatik terdeteksi yang mana terapi yang ditargetkan telah dikembangkan, ia disebut sebagaiboleh dilaksanakanmutasi. Bidang perubatan yang dikenali sebagai perubatan ketepatan adalah hasil daripada ubat-ubatan seperti ini yang dirancang untuk mutasi gen tertentu pada sel barah.
Anda mungkin mendengar istilah "perubahan genomik" ketika membincangkan terapi ini kerana tidak semua perubahan itu mutasi. Sebagai contoh, beberapa perubahan genetik terdiri daripada penyusunan semula dan banyak lagi.
Beberapa contoh perubahan genom pada kanser termasuk:
- Mutasi EGFR, penyusunan semula ALK, penyusunan semula ROS1, MET, dan RET pada barah paru-paru
- Mutasi BRAF dalam melanoma (juga terdapat pada beberapa barah paru-paru)
- HER2 mensasarkan terapi untuk barah payudara
- perencat mTOR untuk barah buah pinggang
Mutasi Gen Germline (Keturunan) dalam Kanser
Mutasi garis keturunan adalah yang diwarisi dari ibu atau bapa dan terdapat pada masa pembuahan. Istilah "germline" disebabkan oleh mutasi yang terdapat pada telur dan sperma yang disebut "sel kuman." Mutasi ini terdapat di semua sel tubuh dan kekal sepanjang hayat.
Kadang-kadang mutasi berlaku pada saat pembuahan (mutasi sporadis) sehingga tidak diwarisi dari ibu atau ayah tetapi dapat diturunkan kepada keturunan.
Mutasi garis pusat mungkin autosomal dominan (jika ibu bapa mempunyai mutasi ada kemungkinan 50-50 anak akan mewarisi mutasi) atau autosomal resesif (rata-rata, satu dari empat anak akan mewarisi mutasi tersebut).
Mutasi garis pusat juga berbeza dalam "penembusan" mereka. Penembusan gen merujuk kepada bahagian orang yang membawa varian gen tertentu yang akan menyatakan "sifat". Tidak semua orang yang melakukan mutasi BRCA atau salah satu mutasi gen lain yang meningkatkan risiko barah payudara mengalami barah payudara kerana "penembusan yang tidak lengkap."
Selain perbezaan penembusan dengan mutasi gen tertentu, ada juga perbedaan penembusan pada mutasi gen yang meningkatkan risiko barah. Dengan beberapa mutasi, risiko barah mungkin 80%, sedangkan dengan yang lain, risikonya mungkin sedikit meningkat.
Penembusan tinggi dan rendah lebih mudah difahami jika anda memikirkan fungsi gen. Gen biasanya mengekod protein tertentu. Protein yang dihasilkan dari "resipi" yang tidak normal mungkin hanya sedikit kurang berkesan dalam menjalankan tugasnya, atau mungkin sama sekali tidak dapat menjalankan tugasnya.
Jenis mutasi gen tertentu seperti mutasi BRCA2 dapat meningkatkan risiko sejumlah kanser yang berlainan (sebenarnya ada banyak cara di mana gen BRCA2 dapat bermutasi).
Apabila barah berkembang disebabkan oleh mutasi kuman, mereka dianggap sebagai barah keturunan, dan mutasi kuman dianggap bertanggungjawab untuk 5% hingga 20% dari barah.
Istilah "barah keluarga" dapat digunakan ketika seseorang memiliki mutasi genetik yang diketahui yang meningkatkan risiko, atau ketika mutasi atau perubahan lain dicurigai berdasarkan pengelompokan kanker dalam keluarga, tetapi ujian saat ini tidak dapat mengenal pasti mutasi. Ilmu pengetahuan mengenai genetik barah berkembang pesat, tetapi dalam banyak cara masih di peringkat awal. Kemungkinan pemahaman kita tentang barah keturunan / keluarga akan meningkat dengan ketara dalam masa terdekat.
Kajian persatuan di seluruh genom (GWAS) mungkin juga mendedahkan. Dalam beberapa kes, mungkin merupakan gabungan gen, termasuk gen yang terdapat dalam sebilangan besar populasi, yang menimbulkan peningkatan risiko. GWAS melihat keseluruhan genom orang yang mempunyai sifat (seperti barah) dan membandingkannya dengan orang yang tidak mempunyai sifat (seperti barah) untuk mencari perbezaan DNA (polimorfisme nukleotida tunggal). Sudah, kajian-kajian ini mendapati bahawa suatu keadaan yang sebelumnya dianggap sebahagian besarnya lingkungan (degenerasi makula usia) sebenarnya mempunyai komponen genetik yang sangat kuat.
Pertindihan dan Kekeliruan
Terdapat pertindihan antara mutasi turun-temurun dan yang diperoleh, dan ini boleh menyebabkan kekeliruan.
Mutasi Khusus Mungkin Somatik atau Garis Garis
Beberapa mutasi gen boleh turun-temurun atau diperoleh. Sebagai contoh, kebanyakan mutasi gen p53 bersifat somatik, atau berkembang semasa dewasa. Lebih jarang, mutasi p53 dapat diwarisi, dan menimbulkan sindrom yang dikenali sebagai sindrom Li-Fraumeni.
Tidak Semua Mutasi yang Boleh Disasarkan adalah Somatik (Diperolehi)
Mutasi EGFR dengan barah paru-paru biasanya merupakan mutasi somatik yang diperoleh semasa proses barah berkembang. Sebilangan orang yang dirawat dengan perencat EGFR mengalami mutasi ketahanan yang dikenali sebagai T 790M. Mutasi "sekunder" ini memungkinkan sel-sel kanser melewati jalan yang tersekat dan tumbuh semula.
Apabila mutasi T 790M dijumpai pada orang yang tidak dirawat dengan perencat EGFR, bagaimanapun, mereka dapat mewakili mutasi kuman, dan orang yang mengalami mutasi kuman T 790M dan tidak pernah merokok lebih cenderung mengalami barah paru-paru daripada mereka yang tidak mengalami mutasi yang telah merokok.
Kesan Mutasi Germline terhadap Rawatan
Walaupun terdapat mutasi somatik pada tumor, kehadiran mutasi kuman dapat mempengaruhi rawatan. Sebagai contoh, beberapa rawatan (PARP inhibitor) mungkin mempunyai sedikit penggunaan pada orang yang menghidap barah metastatik pada umumnya, tetapi mungkin berkesan pada mereka yang mengalami mutasi BRCA.
Interaksi Mutasi Gen Keturunan dan Somatik
Menambah kekeliruan lagi, difikirkan bahawa mutasi gen keturunan dan somatik dapat berinteraksi dalam perkembangan barah (karsinogenesis) dan juga perkembangannya.
Ujian Genetik vs Ujian Genomik Dengan Kanser Payudara
Ujian genetik dalam keadaan barah payudara sangat membingungkan, dan sekarang kadang-kadang disebut sebagai ujian genetik (ketika mencari mutasi keturunan) atau ujian genom (ketika mencari mutasi yang diperoleh, seperti menentukan apakah terdapat mutasi tertentu dalam tumor payudara yang meningkatkan risiko berulang, dan oleh itu menunjukkan bahawa kemoterapi harus diberikan).
Satu Perkataan Dari Sangat Baik
Mempelajari perbezaan antara mutasi gen keturunan dan diperoleh membingungkan tetapi sangat penting. Sekiranya anda mempunyai orang tersayang yang diberitahu bahawa mereka mempunyai mutasi gen pada tumor, anda mungkin takut bahawa anda juga mungkin berisiko. Adalah berguna untuk mengetahui bahawa majoriti mutasi ini tidak turun-temurun dan oleh itu tidak menimbulkan risiko anda. Sebaliknya, mempunyai kesedaran mengenai mutasi kuman memungkinkan orang berpeluang menjalani ujian genetik apabila sesuai. Dalam beberapa kes, tindakan dapat diambil untuk mengurangkan risiko. Orang yang mengalami mutasi kuman dan berharap dapat mengurangkan risiko terkena barah kini disebut sebagai pencegah penyakit (bertahan dari penyakit PRE terhadap barah).
.jpg)
.jpg)
.jpg)