Apakah Perubatan Precision dalam Kanser?

Berbeza dengan pendekatan satu ukuran untuk rawatan barah, ubat ketepatan adalah pendekatan yang melihat maklumat khusus mengenai tumor seseorang untuk mendiagnosis dan merawat penyakit. Dari segi sejarah, rawatan untuk barah bervariasi bergantung terutamanya pada jenis sel barah yang dilihat di bawah mikroskop.

Dengan pemahaman lebih lanjut mengenai genom dan imunologi manusia, banyak terapi baru telah dikembangkan yang dirancang untuk menargetkan perubahan molekul dan jalur tertentu dalam pertumbuhan barah, atau cara-cara yang telah dipelajari oleh kanser untuk menghindari sistem kekebalan tubuh. Pembentukan profil gen dan penjujukan generasi akan datang dapat membantu doktor mencari kumpulan orang dengan jenis barah ini yang mungkin bertindak balas terhadap terapi yang secara langsung mensasarkan perubahan ini.

Kini dipercayai bahawa antara 40 dan 50 peratus barah dapat dirawat dengan ubat ketepatan.

Berikut ini memperincikan bagaimana ubat ketepatan berfungsi, ujian yang diperlukan, dan juga beberapa contoh ubat yang digunakan dengan cara ini untuk barah.

Definisi

Pada masa lalu, barah dibahagikan terutamanya oleh jenis sel, dengan mungkin dua atau tiga jenis kanser utama timbul pada organ tertentu seperti paru-paru. Kita sekarang tahu bahawa setiap barah adalah unik. Sekiranya 200 orang di sebuah bilik menghidap barah paru-paru, mereka akan mempunyai 200 jenis barah unik dari sudut pandang molekul. Tidak seperti kemoterapi, rawatan yang berfungsi untuk menghilangkan sel-sel yang berpecah dengan cepat, ubat ketepatan melibatkan rawatan baru yang menargetkan cara kanser tumbuh (terapi yang disasarkan) atau cara menghilangkan sistem ketahanan badan (ubat imunoterapi).

Institut Kanser Nasional mendefinisikan ubat ketepatan sebagai bentuk ubat yang menggunakan maklumat mengenai gen, protein, dan persekitaran seseorang untuk mencegah, mendiagnosis, dan merawat penyakit.

Dengan barah, ubat ketepatan menggunakan maklumat khusus mengenai tumor seseorang untuk membantu mendiagnosis, merancang rawatan, mengetahui seberapa baik rawatan berfungsi, atau membuat prognosis. Contoh ubat ketepatan termasuk menggunakan terapi yang disasarkan untuk merawat jenis sel barah tertentu, seperti sel barah payudara positif HER2, atau menggunakan ujian penanda tumor untuk membantu mendiagnosis kanser.

Farmakogenomik, pada gilirannya, adalah cabang perubatan khusus yang berfokus pada mencari ubat untuk merawat perubahan genetik tertentu pada tumor.

Ketepatan berbanding Peribadi

Istilah perubatan ketepatan dan istilah perubatan peribadi yang agak lama kadang-kadang digunakan secara bergantian. Perbezaannya adalah bahawa istilah yang lebih lama menyiratkan bahawa rawatan dirancang khusus untuk setiap orang. Sebaliknya, dengan ubat ketepatan, rawatan memberi tumpuan kepada kelainan pada tumor berdasarkan faktor genetik, persekitaran, dan gaya hidup.

Berapa kerap ia boleh digunakan?

Sama ada pilihan ubat ketepatan tersedia dan berapa banyak orang yang mereka boleh mempengaruhi boleh berbeza antara kanser yang berbeza. Sebagai contoh, menurut International Association for the Study of Lung Cancer, sekitar 60 peratus orang dengan barah paru-paru mempunyai tumor dengan sifat genetik yang mungkin mempunyai rawatan yang tersedia dengan ubat ketepatan. Seperti yang diketahui, kemungkinan bilangan ini akan meningkat.

Walaupun fokus kami di sini adalah pada barah, ada bidang perubatan lain di mana ubat ketepatan juga digunakan. Contoh mudah ialah menguji darah seseorang sebelum melakukan perjalanan darah.

Ujian Diagnostik

Sebelum tumor dapat dirawat dengan terapi ubat ketepatan (farmakogenomik), ciri molekul tumor itu perlu ditentukan. Tidak seperti ujian konvensional, seperti melihat sel barah di bawah mikroskop, tumor mesti dianalisis pada tahap molekul.

Profil molekul mencari perubahan genetik dalam sel barah seperti mutasi atau penyusunan semula yang bertindak sebagai kelemahan terbesar barah. Khususnya, profil semacam ini mencari mutasi atau perubahan lain dalam gen yang memberi kod untuk protein yang mendorong pertumbuhan tumor atau memberi isyarat laluan tumor.

Penjujukan generasi seterusnya lebih kompleks daripada profil molekul. Ia mencari banyak perubahan genetik yang mungkin berkaitan dengan pelbagai jenis barah.

Bercakap mengenai mutasi pada sel barah boleh menjadi sangat membingungkan, kerana terdapat dua jenis mutasi yang dibincangkan:

1. Memperolehi Mutasi. Ini adalah mutasi yang dikesan dengan profil tumor molekul. Mereka timbul setelah lahir dalam proses sel menjadi sel barah. Mutasi hanya terdapat pada sel barah dan tidak pada semua sel tubuh, dan merupakan "sasaran" terapi yang disasarkan yang dibincangkan di sini.
2. Mutasi Keturunan (Mutasi Garis-Kuman). Ini berlaku sejak lahir, dan dalam beberapa kes, dapat meningkatkan risiko terkena barah. Walaupun mutasi ini paling sering diuji untuk mengetahui apakah seseorang mempunyai kecenderungan terkena barah atau jika ia terjadi dalam keluarga mereka, mereka tidak ditangani dengan terapi yang disasarkan.

Yang mengatakan, kami belajar bahawa beberapa mutasi keturunan dapat mempengaruhi tingkah laku tumor. Rawatan tumor berdasarkan maklumat ini (termasuk ujian untuk mutasi keluarga) dengan demikian berada di bawah tajuk perubatan ketepatan.

Profil molekul dan penjujukan generasi seterusnya mencari perubahan genetik dalam sel tumor yang mungkin bertindak balas terhadap terapi yang disasarkan. Walau bagaimanapun, satu lagi bentuk terapi baru adalah imunoterapi, yang merupakan ubat yang berfungsi dengan sederhana dengan meningkatkan sistem imun.

Sebagai contoh, dengan barah paru-paru, sekarang ada empat ubat imunoterapi yang disetujui untuk penyakit lanjut. Kami tahu, bagaimanapun, ini tidak berfungsi untuk semua orang.

Sebilangan orang mempunyai tindak balas yang sangat dramatik terhadap ubat imunoterapi, sementara yang lain nampaknya tidak bertindak balas atau barah mereka bertambah buruk.

Walaupun sains masih muda, para penyelidik mencari cara untuk menentukan siapa yang akan bertindak balas terhadap ubat-ubatan ini, yang merupakan sesuatu yang tidak dapat ditentukan di bawah mikroskop. Pada masa ini, terdapat dua pendekatan untuk menguji responsiviti pesakit terhadap imunoterapi, tetapi penyelidikan lebih lanjut sangat diperlukan:

• Ujian PD-L1 kadang-kadang dapat meramalkan siapa yang akan bertindak balas terhadap imunoterapi, tetapi tidak selalu tepat. Malah orang dengan tahap PD-L1 rendah (protein yang menekan sistem imun) kadang-kadang bertindak balas dengan sangat baik.
• Tumor Mutation Beban (TMB) baru-baru ini dinilai sebagai kaedah lain untuk meramalkan tindak balas. TMB adalah ukuran jumlah mutasi yang terdapat pada tumor, dan mereka yang mempunyai TMB yang lebih tinggi sering bertindak balas dengan lebih baik terhadap ubat imunoterapi. Ini masuk akal, kerana sistem kekebalan tubuh dirancang untuk menyerang bahan asing (termasuk sel barah), dan sel yang mempunyai lebih banyak mutasi mungkin tampak lebih tidak normal.

Kebaikan

Manfaat perubatan ketepatan yang paling jelas adalah membolehkan doktor menyesuaikan rawatan barah berdasarkan maklumat lebih lanjut mengenai sel barah.

Ini berdua meningkatkan kemungkinan seseorang akan bertindak balas terhadap rawatan, dan mengurangkan kemungkinan seseorang itu harus menghadapi kesan sampingan dari rawatan yang tidak berfungsi.

Salah satu contoh yang menerangkan ini adalah penggunaan perencat eGFR yang disebut Tarceva (erlotinib). Ketika terapi ini pertama kali diluluskan untuk barah paru-paru, ia sering diresepkan dengan mentaliti satu ukuran, yang bermaksud ia diresepkan untuk banyak kes yang berbeza. Apabila digunakan dengan cara ini, hanya sebilangan kecil orang (sekitar 15 peratus) yang bertindak balas.

Kemudian, profil gen membolehkan doktor menentukan orang mana yang mempunyai tumor dengan mutasi eGFR dan mana yang tidak. Ketika Tarceva diberikan kepada orang-orang dengan mutasi spesifik, jumlah orang yang jauh lebih tinggi menjawab (kira-kira 80 peratus).

Sejak masa itu, ujian lebih lanjut dan ubat-ubatan telah dikembangkan sehingga obat yang berbeda (Tagrisso) dapat digunakan untuk mengobati orang dengan jenis mutasi eGFR tertentu (T790M) yang tidak akan bertindak balas terhadap Tarceva. Juga, baru-baru ini, Tagrisso terbukti menjadi ubat yang lebih kuat daripada Tarceva pada tumor barah paru-paru yang membawa mutasi eGFR. Dengan generasi yang lebih baru dan rawatan yang lebih spesifik, lebih banyak pesakit memberi respons positif terhadap rawatan secara individu.

Cabaran

Perubatan ketepatan masih dapat dipertimbangkan sejak awal, dan ada banyak cabaran yang menyertainya.

Kelayakan. Walaupun mutasi dapat dijumpai pada sel-sel tumor (dan kemungkinan ada banyak lagi yang dapat dijumpai), terdapat ubat-ubatan yang disasarkan yang hanya menangani sebahagian daripada perubahan ini - baik ubat-ubatan yang disetujui atau ubat-ubatan yang terdapat dalam ujian klinikal. Di samping itu, walaupun ubat ini digunakan untuk mengatasi mutasi tertentu, ia tidak selalu berfungsi.

Tidak semua orang diuji. Ilmu itu berubah dengan begitu cepat sehingga banyak doktor tidak menyedari semua pilihan ujian yang ada, seperti penjujukan generasi seterusnya. Tanpa ujian, banyak orang tidak menyedari bahawa mereka mempunyai pilihan. Ini adalah salah satu sebab mengapa sangat penting untuk mengetahui mengenai barah anda dan menjadi penyokong anda sendiri.

Penentangan. Dengan banyak terapi yang disasarkan, ketahanan berkembang pada waktunya. Sel-sel barah mencari cara untuk tumbuh dan membelah sehingga benar-benar memotong dihambat oleh ubat yang disasarkan.

Mengawal bukan bermaksud menyembuhkan. Sebilangan besar terapi yang disasarkan dapat mengawal tumor untuk jangka waktu sehingga ketahanan berkembang — mereka tidak menyembuhkan barah. Kanser boleh berulang atau berkembang apabila rawatan dihentikan. Namun, dalam beberapa kes, manfaat beberapa ubat imunoterapi dapat bertahan setelah ubat dihentikan, dan dalam beberapa kes yang tidak biasa, dapat menyembuhkan barah (dikenal sebagai tindak balas tahan lama).

Kurangnya penyertaan ujian klinikal. Terapi perlu diuji sebelum disetujui untuk semua orang, dan terlalu sedikit orang yang memenuhi syarat dalam ujian klinikal yang mendaftar. Kumpulan minoriti juga kurang terwakili dalam ujian klinikal, jadi hasilnya tidak selalu menunjukkan bagaimana ubat berfungsi di sekumpulan orang yang pelbagai.

Kos. Beberapa polisi insurans kesihatan gagal merangkumi semua atau sebahagian daripada ujian profil gen. Sebahagiannya merangkumi pengujian hanya untuk beberapa mutasi, dan bukannya skrin yang lebih komprehensif seperti ujian oleh Foundation Medicine (syarikat yang melakukan ujian genomik). Ujian ini boleh sangat mahal bagi mereka yang mesti membayar di luar poket.

Privasi. Untuk maju dengan perubatan tepat, data diperlukan dari sebilangan besar orang. Ini boleh mencabar kerana lebih banyak orang takut kehilangan privasi yang mungkin berlaku dengan ujian genetik.

Masa. Sebilangan orang yang mungkin memenuhi syarat untuk menjalani rawatan ini sangat sakit pada saat diagnosis, dan mungkin tidak mempunyai waktu yang diperlukan untuk melakukan ujian, menunggu hasilnya, dan menerima ubat-ubatan tersebut.

Kegunaan dan Contohnya

Kanser payudara boleh didefinisikan dalam kategori berdasarkan jenis sel yang dilihat di bawah mikroskop, seperti karsinoma duktal yang timbul pada sel yang melapisi saluran payudara, dan karsinoma lobular yang timbul dalam sel-sel lobus payudara.

Secara tradisional, barah payudara diperlakukan seolah-olah mereka adalah salah satu jenis penyakit, dengan pembedahan, kemoterapi, dan / atau radiasi. Perubatan ketepatan kini melibatkan pengujian ciri molekul tumor.

Sebagai contoh, beberapa barah payudara adalah reseptor estrogen positif, sementara yang lain mungkin positif HER2 / neu. Dengan barah payudara positif HER2, sel-sel tumor mempunyai peningkatan bilangan (penguatan) gen HER2. Gen HER2 ini memberi kod untuk protein yang bertindak sebagai reseptor pada permukaan beberapa sel barah payudara. Faktor pertumbuhan dalam badan kemudian mengikat reseptor ini untuk menyebabkan pertumbuhan barah. Terapi yang disasarkan oleh HER2, seperti Herceptin dan Perjeta mensasarkan protein ini sehingga faktor pertumbuhan tidak dapat mengikat dan menyebabkan pertumbuhan barah.

Kanser paru-paru dapat dipecah mengikut jenis sel di bawah mikroskop, seperti kanker paru-paru sel bukan kecil dan kanker paru-paru sel kecil. Sekarang, ada perubahan yang dapat dikesan pada profil gen yang dapat dirawat dengan ubat ketepatan, termasuk mutasi eGFR, penyusunan semula ALK, penyusunan semula ROS1, mutasi BRAF, dan banyak lagi.

Dengan barah paru-paru positif EGFR kini terdapat beberapa ubat yang telah diluluskan. Rintangan berkembang bagi kebanyakan orang pada waktunya (kerana mutasi yang diperoleh), tetapi menukar kepada ubat lain dalam kategori ini (contohnya, ubat generasi kedua atau ketiga) mungkin berkesan. Sebagai contoh, sebilangan orang menjadi tahan terhadap Tarceva (erlotinib) ketika mutasi T790M berkembang, dan kemudian dapat bertindak balas terhadap ubat Tagrisso (osimertinib).

Harapannya adalah bahawa pada waktunya, dengan menggunakan terapi yang disasarkan seperti ini dan beralih ke ubat generasi berikutnya ketika ketahanan berkembang, doktor akan dapat merawat beberapa jenis barah sebagai penyakit kronik yang memerlukan rawatan tetapi dapat dikendalikan.

Sebilangan besar ubat-ubatan yang berada di bawah ubat ketepatan terutamanya berfungsi pada satu jenis barah, tetapi ada beberapa yang mungkin berfungsi untuk mengatasi barah. Ubat pertama yang terbukti berkesan dengan cara ini adalah ubat imunoterapi Keytruda (pembrolizumab) yang berfungsi untuk beberapa jenis barah.

Ubat Vitrakvi (larotrectinib) telah disetujui sebagai terapi sasaran pertama untuk mengatasi barah. Ia mensasarkan perubahan molekul tertentu, yang disebut gen fusi neurotropik reseptor tirosin kinase (NRTK), dan berkesan dalam 17 jenis kanser maju dalam ujian klinikal.

Kesan sampingan

Kesan sampingan terapi ubat ketepatan berbeza-beza bergantung pada rawatannya, tetapi kadang-kadang, kesannya lebih ringan daripada ubat kemoterapi.

Seperti yang dinyatakan, kemoterapi menyerang semua sel yang membahagi dengan cepat, termasuk folikel rambut, sel-sel di saluran gastrointestinal, dan sel-sel di sumsum tulang-ini menghasilkan kesan sampingan yang terkenal. Oleh kerana terapi yang disasarkan berfungsi dengan menargetkan jalan-jalan tertentu dalam pertumbuhan sel-sel barah, dan ubat-ubatan imunoterapi berfungsi untuk meningkatkan kemampuan sistem imun untuk melawan barah secara sederhana, mereka sering kali mempunyai kesan sampingan yang lebih sedikit. Contohnya ialah ubat Tarceva, yang digunakan untuk kanser paru-paru positif eGFR. Selalunya boleh diterima dengan baik kecuali ruam dan cirit-birit seperti jerawat.

Kami tahu bahawa setiap barah adalah unik, dan ubat ketepatan memanfaatkan untuk mengatasi ciri-ciri unik tersebut. Sebilangan besar cabaran berkaitan dengan ilmu pengetahuan yang baru, tetapi dengan maklumat dan penyelidikan lebih lanjut, diharapkan dapat menggantikan pendekatan satu ukuran untuk semua jenis barah.