Gambaran Keseluruhan Inhibitor JAK

Inhibitor Janus kinase (JAK) adalah sekumpulan ubat yang menghalang aktiviti dan tindak balas satu atau lebih enzim Janus kinase (JAK1, JAK2, JAK3, dan TYK2). Enzim ini biasanya mendorong keradangan dan autoimun. Dengan mengganggu jalur isyarat enzim, penghambat JAK dapat digunakan untuk membantu mengubati penyakit barah dan radang, seperti rheumatoid arthritis (RA) dan psoriatic arthritis (PsA).

Inhibitor JAK datang dalam bentuk pil, yang biasanya lebih menarik daripada harus mendapatkan suntikan atau infus untuk ubat biologi.

Jiaqi Zhou / Sangat Baik

Hanya sebilangan kecil ubat penghambat JAK yang ada di Amerika Syarikat.

Mereka adalah:

• Xeljanz (tofacitinib)
• Olumiant (baricitinib)
• Jakafi (ruxolitinib)
• Rinvoq (upadacitinib)

Semua perencat JAK yang diluluskan mensasarkan semua enzim JAK. Beberapa yang lain yang sedang dalam proses pengembangan selektif untuk enzim JAK tertentu.

Apa yang mereka lakukan

Keradangan yang berlebihan boleh menjadi masalah dalam keadaan seperti RA, barah, dan keadaan keradangan lain.

Sitokin adalah protein keradangan yang melekat pada reseptor pada sel imun. Ini memberi isyarat kepada enzim JAK untuk menambahkan fosfat kimia ke reseptornya, yang menarik transduser isyarat dan pengaktif protein transkripsi (STAT). Protein STAT meningkatkan lagi keradangan.

Terlalu aktifnya proses ini dapat membuat anda rentan terhadap semua jenis penyakit autoimun - keadaan di mana sistem imun anda menyerang tisu normal yang sihat di dalam badan anda.

Enzim JAK adalah penyumbang utama proses yang mencipta dan mengekalkan autoimun. Dengan menyekat enzim ini, penghambat JAK menghalang proses autoimun dan mengurangkan kesan mesej yang berasal dari sitokin. Ini menenangkan sistem kekebalan tubuh yang tidak berfungsi, membantu meredakan keradangan, dan mengurangkan gejala yang berkaitan.

Xeljanz (tofacitinib)

Xeljanz mendapat kelulusan dari Pentadbiran Makanan dan Dadah A.S. (FDA) pada tahun 2012 dan merupakan salah satu ubat yang paling kerap diresepkan di kelasnya.

Kegunaan

Xeljanx diluluskan untuk rawatan:

• Artritis reumatoid
• Artritis psoriatik
• Kolitis ulseratif

Walaupun pada masa ini tidak disetujui untuk kegunaan lain, beberapa kajian menunjukkan bahawa Xeljanz boleh berkesan dalam merawat:

• Penyakit Crohn
• Alopecia areata
• Vitiligo
• Psoriasis
• Dermatitis atopik

Ubat ini boleh digunakan tanpa label untuk ini dan keadaan lain.

Formulasi dan Dos

Ubat ini terdapat dalam pil 5 miligram (mg) dan tablet pelepasan berpanjangan 11 mg.

Penyelidikan yang sedang dijalankan

Penyelidikan mengenai kesan Xeljanx pada psoriasis telah memberikan hasil yang positif.

Analisis 2019 diJurnal Dermatologi Britishmengumpulkan data dari kajian satu fasa 2, empat kajian fasa 3, dan satu kajian lanjutan jangka panjang yang terdiri daripada pesakit psoriasis yang menggunakan tofacitinib. Para penyelidik mendapati bahawa mereka yang menggunakan tofacitinib mengalami penurunan gejala, termasuk plak kulit, yang menyebabkan peningkatan kualiti hidup.

Ubat ini boleh diterima dengan baik, dan keselamatan dan kesan sampingannya serupa dengan rawatan ubat anti-reumatik yang mengubah penyakit (DMARD). Selanjutnya, peserta yang mengambil 10 mg sehari menunjukkan peningkatan yang lebih besar daripada mereka yang mengambil 5 mg setiap hari.

Keberkesanan ubat ini dapat dibandingkan dengan metotreksat atau Enbrel biologi (etanercept) pada dos 50 per minggu. Dos yang lebih tinggi setanding dengan dos Enbrel 100 mg seminggu.

Penulis menyimpulkan bahawa Xeljanz mempunyai profil risiko-manfaat yang serupa dengan rawatan sistemik yang lain dan merupakan pilihan yang lebih baik bagi orang yang lebih suka terapi oral daripada biologi suntikan.

Xeljanz untuk Rheumatoid Arthritis

Penyelidikan yang diterbitkan dalam edisi Januari 2019The Lancetmenunjukkan bahawa perencat JAK adalah rawatan paling selamat dan paling berkesan untuk alopecia areata, keadaan autoimun yang menyebabkan rambut gugur di dalam tompok.Ubat-ubatan tersebut dipercayai menghalang laluan isyarat utama yang bertanggungjawab untuk aktiviti penyakit.

Olumiant (baricitinib)

FDA meluluskan Olumiant pada 2018.

Kegunaan

Olumiant diluluskan untuk orang dewasa dengan artritis reumatoid aktif yang sederhana hingga teruk yang sebelumnya tidak mempunyai tindak balas yang mencukupi terhadap terapi perencat metotreksat atau faktor nekrosis tumor (TNF).

Ia telah diluluskan di Eropah sebagai rawatan barisan kedua untuk RA sederhana hingga teruk pada orang dewasa, baik sebagai monoterapi (rawatan ubat tunggal) atau dalam kombinasi dengan metotreksat.

Walaupun tidak disetujui untuk penggunaan ini pada masa ini, sebuah kajian tahun 2020 menunjukkan bahawa menggabungkan baricitinib dengan antivirus langsung dapat mengurangi infeksi, replikasi virus, dan keradangan yang berkaitan dengan COVID-19.

Baricitinib juga telah dikaji sebagai rawatan psoriasis. Kajian 2016 melaporkan peningkatan gejala yang ketara, tetapi diperlukan lebih banyak kajian. Penggunaan untuk psoriasis dianggap tidak dilabelkan.

Formulasi dan Dos

Olumiant boleh didapati sebagai tablet 2 mg yang diambil sekali sehari. FDA tidak menyetujui dos 4 mg, memetik reaksi buruk yang serius. Kajian menunjukkan bahawa jangkitan pernafasan atas dan tahap kolesterol tinggi jarang berlaku tetapi lebih kerap berlaku dengan baricitinib pada dos yang lebih tinggi.

Penyelidikan yang sedang dijalankan

Menurut laporan 2019 yang diterbitkan diPenyelidikan Artritis & Penjagaan,Monoterapi Olumiant sebanyak 4 mg sehari memberikan kawalan penyakit yang berkesan pada orang dengan rheumatoid arthritis.

Pesakit dalam kajian yang tidak bertindak balas dengan baik terhadap baricitinib sahaja menunjukkan peningkatan kawalan penyakit ketika metotreksat ditambahkan.

Jakafi (ruxolitinib)

Jakafi pertama kali diluluskan oleh FDA pada tahun 2011.

Kegunaan

Jakifi diluluskan untuk merawat:

• Myelofibrosis berisiko menengah atau tinggi, termasuk myelofibrosis primer
• Post-polycythemia vera myelofibrosis
• Myelofibrosis pasca penting trombrocythemia

Ruxolitinib boleh digunakan di luar label untuk beberapa petunjuk lain.

Ia dikaji sebagai rawatan berpotensi untuk penyakit graft-versus-host. Sejauh ini, hasilnya menjanjikan pada orang dengan penyakit ini yang tidak mengalami cirit-birit yang teruk atau yang tidak memberi respons yang baik terhadap terapi lain yang tersedia.

Ia juga sedang disiasat untuk:

• Psoriasis plak
• Alopecia areata
• Limfoma sel B besar yang berulang
• Limfoma sel T periferal

Formulasi dan Dos

Ubat ini boleh didapati dalam bentuk tablet dalam dos antara 5 mg hingga 25 mg. Kiraan platelet mesti dipantau sebelum memulakan Jakafi dan semasa mengambilnya kerana risiko trombositopenia, anemia, dan neutropenia.

Penyelidikan yang sedang dijalankan

Ruxolitinib (INCB18424) dikembangkan untuk rawatan myelofibrosis menengah atau berisiko tinggi yang mempengaruhi sumsum tulang, dan untuk polycythemia vera apabila rawatan lain gagal. Ia direka untuk menghalang JAK1 dan JAK2. Kajian Fasa 3 menunjukkan faedah yang signifikan dalam melegakan gejala myelofibrosis.

Pada akhir tahun 2011, Ruxolitinib topikal telah diluluskan untuk merawat myelofibrosis. Ia diluluskan pada tahun 2014 untuk rawatan polycythemia vera.

Ujian klinikal Ruxolitinib sedang dijalankan untuk merawat psoriasis plak, alopecia areata, barah pankreas, dan dua jenis limfoma.

Rinvoq (upadacitinib)

Rinvoq adalah ubat baru dalam kumpulan ini, setelah mendapat kelulusan FDA pada tahun 2019.

Kegunaan

Rinvoq diluluskan untuk merawat orang dewasa dengan rheumatoid arthritis aktif hingga sederhana yang tidak bertindak balas dengan baik atau tidak bertoleransi metotreksat.

Kajian sedang dijalankan untuk Rinvoq sebagai rawatan untuk:

• Penyakit Crohn
• Kolitis ulseratif
• Dermatitis atopik
• Spondylitis ankylosing
• Psoriasis
• Artritis psoriatik
• Penyakit radang usus

Penggunaan ini belum disetujui oleh FDA dan oleh itu dianggap tidak dilabel.

Formulasi dan Dos

Ubat ini boleh didapati dalam bentuk tablet 15 mg untuk diminum sekali sehari.

Penyelidikan yang sedang dijalankan

Hasilnya pada umumnya positif bagi Rinvoq sebagai rawatan untuk penggunaan yang tidak disetujui yang disenaraikan di atas.

Penyelidikan yang diterbitkan pada akhir 2019 melaporkan bahawa upadacitinib berkesan dan boleh diterima dengan baik pada orang dengan spondylitis ankylosing aktif yang tidak bertolak ansur atau bertindak balas dengan baik terhadap ubat anti-radang bukan steroid (NSAID). Penulis mengesyorkan penyelidikan lebih lanjut mengenai ubat untuk jenis sponyloarthritis aksial.

Apa yang ada dalam Saluran Paip?

Ubat saluran paip sedang dikembangkan dan diuji tetapi belum disetujui oleh FDA untuk penggunaan apa pun. Setiap ubat ini mesti melalui tiga fasa ujian klinikal sebelum boleh dibawa ke FDA untuk mendapatkan persetujuan.

Beberapa perencat JAK sedang berjalan melalui saluran paip, menjalani ujian klinikal yang bertujuan untuk menentukan keselamatan dan keberkesanannya dalam merawat pelbagai keadaan autoimun.

Filgotinib (GLPG0634)

Filgotinib adalah perencat JAK1 yang sangat selektif yang diuji sebagai rawatan untuk:

• Artritis reumatoid
• Artritis psoriatik
• Penyakit usus radang (penyakit Crohn, kolitis ulseratif)
• Penyakit HIV

"Sangat selektif" bermaksud ia hanya mensasarkan enzim JAK tertentu dan bukannya sekumpulan besar. Penyelidik membuat hipotesis bahawa ini bermaksud dos yang lebih tinggi dengan kesan sampingan yang lebih sedikit.

Status

Percubaan Fasa 3 telah selesai. Pada akhir 2019, pengeluar mengemukakan permohonan ubat baru (NDA) bersama dengan permohonan semakan keutamaan, yang kadang-kadang mempercepat proses persetujuan.

Pada bulan Ogos 2020, FDA menolak ubat tersebut kerana ketoksikan. Permohonan juga telah diserahkan kepada badan pengawalseliaan di Eropah dan Jepun.

Sorotan Penyelidikan

Berikut adalah contoh kajian dari filgotinib setakat ini.

Gunakan untuk RA:

• Dua percubaan fasa 2b untuk RA menunjukkan ubat ini berkesan baik dalam kombinasi dengan methotrexate dan sebagai monoterapi.
• Percubaan Fasa 3 menunjukkan filgotinib berkesan bagi orang dengan RA aktif yang tidak bertindak balas atau tidak boleh bertoleransi dengan DMARD biologi dan bagi mereka yang tidak pernah mengambil methotrexate.
• Percubaan fasa 3 selama satu tahun mendapati hasilnya konsisten sepanjang masa kajian ini.
• Analisis membandingkan filgotinib pada dos yang berbeza dan dalam kombinasi dengan ubat RA yang berbeza mendapati bahawa dos harian 100 mg atau 200 mg ditambah methotrexate adalah rejimen rawatan yang paling berkesan untuk RA. Penulis tidak melaporkan risiko kesan sampingan yang teruk.

Gunakan untuk penyakit lain:

• Untuk arthritis psoriatik, percubaan fasa-2 2020 menunjukkan bahawa filgotinib meningkatkan kualiti hidup yang berkaitan dengan kesihatan secara signifikan pada 131 peserta.
• Untuk penyakit Crohn, kajian fasa-2 2017 menunjukkan bahawa filgotinib menyebabkan pengampunan gejala jauh lebih banyak daripada plasebo pada orang dengan penyakit aktif.
• Menurut kajian 2020 yang berbeza, filgotinib tampaknya membuat perubahan bermanfaat yang dapat mengurangkan pengaktifan sistem imun pada penyakit HIV.

Peficitinib (ASP015K)

Peficitinib menghalang dua enzim khusus, JAK 1 dan JAK 3, dan kini sedang disiasat untuk rawatan rheumatoid arthritis.

Status

Percubaan Fasa 3 telah selesai dan pengeluar telah mengemukakan permohonan ubat baru kepada FDA. Ubat ini diluluskan untuk rawatan artritis reumatoid di Jepun dengan nama jenama Smyraf.

Sorotan Penyelidikan

• Ubat ini terbukti dapat meningkatkan hasil RA dalam dua kajian fasa-2b.
• Percubaan dua fasa 3 telah menunjukkan bahawa peficitinib dapat meningkatkan hasil pada orang dengan RA yang tidak memberikan respons yang baik terhadap ubat lain dan mempunyai penyakit yang aktif hingga sederhana.
• Kajian menunjukkan peficitinib lebih unggul daripada plasebo dalam mengurangkan simptom dan menekan kerosakan sendi.
• Ia bertoleransi dengan baik dan mempunyai hasil positif yang tetap konsisten sepanjang pengajian selama setahun.

Itacitinib (INCB039110)

Itacitinib sedang disiasat sebagai rawatan untuk:

• Psoriasis plak
• Penyakit kronik-vs-tuan rumah

Ia juga telah disarankan sebagai terapi yang mungkin untuk COVID-19 kerana kesan spesifiknya terhadap sistem kekebalan tubuh.

Status

Percubaan Fasa 2 sedang dijalankan untuk menguji keberkesanan dan keselamatan Itacitinib untuk merawat psoriasis plak. Ubat ini telah beralih ke fasa 3 untuk penyakit kronik-lawan-host walaupun gagal dalam percubaan untuk bentuk akut keadaan.

Pada pertengahan 2020, penyelidikan belum bermula untuk COVID-19.

Sorotan Penyelidikan

Kajian fasa 2 yang diterbitkan pada tahun 2016 menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam penilaian gejala psoriasis plak.

Abrocitinib (PF-04965842)

Abrocitinib adalah perencat JAK1 selektif oral yang sedang disiasat untuk rawatan:

• Psoriasis plak
• Dermatitis atopik, sederhana hingga teruk, pada orang dewasa dan remaja
• Vitiligo
• Alopecia Areata
• Penyakit autoimun dengan penglibatan JAK1

Status

Ubat ini belum diluluskan untuk penggunaan apa pun. Pada bulan Jun 2020, ujian klinikal fasa 2, fasa 2b, dan fasa 3 bermula untuk abrocitinib sebagai rawatan untuk dermatitis atopik. Sekurang-kurangnya satu percubaan fasa 2 untuk psoriasis plak telah selesai. Penggunaan lain yang berpotensi berada pada tahap awal kajian.

Sorotan Penyelidikan

• Abrocitinib telah menyelesaikan sekurang-kurangnya satu fasa 2 kajian yang menunjukkan bahawa ia meningkatkan gejala dan dapat diterima dengan baik.
• Penyelidikan dari kajian Persatuan Dermatologi British 2017 mendapati bahawa abrocitinib ditoleransi dengan baik dan berkesan dalam memperbaiki gejala psoriasis plak sederhana hingga teruk.
• Satu kajian pada tahun 2018 menunjukkan bahawa ubat itu dapat bermanfaat untuk penyakit radang pada umumnya. Makalah lain dari tahun itu memetik bukti dari kajian haiwan yang menunjukkan abrocitinib dikaji untuk penyakit autoimun.

SHR0302

SHR0302 dipercayai sebagai perencat JAK1, JAK2, dan JAK3 yang sangat selektif. Ia disiasat sebagai kemungkinan rawatan untuk:

• Artritis reumatoid
• Spondylitis ankylosing
• Lupus
• Penyakit Crohn
• Kolitis ulseratif
• Alopecia areata
• Dermatitis atopik
• Neoplasma myoproliferative (sejenis barah darah)
• Fibrosis hepatik (penyakit hati)

Status

Ubat ini belum diluluskan untuk penggunaan apa pun. Pada bulan Mei 2020, para penyelidik di A.S. dan China melancarkan ujian klinikal fasa-2 untuk alopecia areata, dan para penyelidik China memulakan percubaan fasa 1 untuk gangguan hati. Pada bulan Jun 2020, percubaan fasa 2 dan 3 bermula untuk ankylosing spondylitis.

Pada tahun 2019, ujian klinikal fasa 2 telah dijalankan untuk kolitis ulseratif dan penyakit Crohn. Ubat ini juga telah mencapai percubaan fasa 2 untuk dermatitis atopik. Percubaan fasa 3 untuk rheumatoid arthritis dijangka akan berakhir pada tahun 2022. Penyelidikan awal telah dimulakan untuk lupus.

Sorotan Penyelidikan

Setakat ini, sedikit kajian mengenai ubat ini telah disimpulkan dan diterbitkan.

• Kajian 2019 di China menunjukkan bahawa SHR0302 dapat menghalang pertumbuhan neoplasma myoproliferative dan menurunkan keradangan dengan mengubah jalan isyarat JAK-STAT. Walau bagaimanapun, kesan ini lebih lemah daripada Jakafi.
• Satu kajian pada tahun 2016 menunjukkan bahawa SHR0302 dapat mengurangkan fibrosis hepatik dengan mensasarkan fungsi sel stellate hepatik.
• Satu kajian pada tahun 2016 menunjukkan bahawa ubat tersebut membuat banyak perubahan yang berpotensi bermanfaat terhadap fungsi imun pada tikus dengan arthritis yang disebabkan oleh ubat.

BMS-986165

BMS-986165 kini sedang dikaji untuk merawat:

• Psoriasis plak (sederhana hingga teruk)
• Penyakit Crohn
• Kolitis ulseratif
• Artritis psoriatik
• Lupus
• Penyakit autoimun

Status

Pada pertengahan 2020, ubat ini berada dalam ujian fasa 3 untuk psoriasis plak; percubaan fasa 2 untuk penyakit Crohn, arthritis psoriatik, lupus, dan kolitis ulseratif; dan percubaan fasa 1 untuk penyakit autoimun secara umum.

Sorotan Penyelidikan

• Data dari kajian fasa II menunjukkan bahawa ubat tersebut berkesan untuk melegakan gejala pada orang dengan psoriasis plak yang mengambil 3 mg atau kurang setiap hari dalam jangka masa 12 minggu.
• Kajian pada tahun 2019 menyatakan bahawa BMS-986165 adalah unik di kalangan perencat JAK dan mungkin mempunyai sifat yang menjadikannya sangat berkesan terhadap penyakit autoimun.

Mengapa Dadah Paip Mempunyai Nama Seperti Kod?

Pada peringkat awalnya, ubat baru diberi nama alfa-numerik. Kemudian, ia diberi nama generik. Setelah diluluskan oleh FDA, pengeluar memberikannya jenama. Biasanya, nama ubat ditulis dengan nama jenama terlebih dahulu dan nama generik dalam kurungan.

Kesan sampingan yang mungkin

Semua ubat mempunyai kemungkinan kesan sampingan. Setiap perencat JAK mempunyai senarai kesan buruk yang unik.

Terdapat beberapa yang dikongsi di antara mereka, bagaimanapun. Beberapa yang biasa mungkin hilang setelah badan anda terbiasa dengan ubat. Orang lain mungkin berterusan dan mempunyai kesan yang lebih serius.

Biasa

Kesan sampingan biasa yang boleh hilang semasa penggunaan termasuk:

• Cirit-birit
• Sakit kepala
• Gejala sejuk, seperti sakit tekak atau hidung berair atau tersumbat
• Pening
• Lebam mudah
• Penambahan berat badan
• Kembung dan gas
• Keletihan

Sesak nafas dan kesan sampingan yang serius dan berterusan harus dilaporkan kepada doktor anda. Sebahagiannya dapat dikendalikan melalui gaya hidup dan ubat-ubatan, sementara yang lain memerlukan perubahan ubat.

Penindasan Sistem Imun

Sama seperti biologi dan DMARD tradisional, perencat JAK menekan sistem imun. Walaupun itulah yang membuat mereka bermanfaat, itu bermakna mereka juga dapat meningkatkan kerentanan terhadap jangkitan serius - terutamanya jangkitan saluran pernafasan dan saluran kencing atas.

Dalam kajian klinikal, beberapa orang mengalami tuberkulosis (TB), jangkitan paru-paru bakteria yang sangat serius. Orang yang mengambil JAK inhibitor juga mempunyai peningkatan risiko kayap, jangkitan virus yang menyebabkan ruam yang menyakitkan.

Sekiranya anda berhenti menggunakan ubat ini kerana jangkitan, sistem imun anda akan kembali normal dan mula mencegah jangkitan semula.

Sebilangan orang mungkin mempunyai risiko meningkat untuk barah kerana ubat penghambat JAK menyekat proses imun yang bertanggungjawab untuk mencegah tumor.

Yang lain

Inhibitor JAK juga boleh menyebabkan anemia (bilangan sel merah rendah) pada sesetengah orang. Ini disebabkan oleh cara mereka mempengaruhi protein yang diperlukan oleh tubuh untuk membuat sel darah merah.

Inhibitor JAK juga dikenali untuk menurunkan jumlah sel darah putih, suatu keadaan yang disebut limfopenia.

Ubat ini juga mempengaruhi bilangan kolesterol. Doktor anda mungkin perlu menetapkan ubat statin, seperti Lipitor (atorvastatin), untuk mengatur kolesterol anda.

Gumpalan darah dapat terjadi, mengakibatkan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular, trombosis urat dalam, dan emboli paru.

Kerosakan hati juga merupakan reaksi buruk yang mungkin berlaku dengan penggunaan inhibitor JAK. Dan ubat ini dikontraindikasikan pada pesakit dengan diverticulitis, kerana boleh menyebabkan perforasi kental.

Satu Perkataan Dari Sangat Baik

Sekiranya anda mempunyai keadaan autoimun dan melakukan ubat yang lebih baik (seperti biologi atau metotreksat), anda mungkin tidak memerlukan perencat JAK. Walau bagaimanapun, jika anda tidak berjaya dengan rawatan yang lebih lama, perencat JAK mungkin memberikan kelegaan yang diperlukan.

Ubat-ubatan ini agak baru, dan para penyelidik baru mengetahui keselamatan jangka panjang mereka.Anda boleh berbincang dengan doktor anda untuk mengetahui sama ada anda boleh membawanya bersama ubat-ubatan dan suplemen lain (kemungkinan interaksi) dan melaporkan kesan sampingan yang berkaitan atau berterusan.

Apa yang ada di Pipa untuk Rawatan RA?