Apa itu Retrovirus?

Virus imunodefisiensi manusia (HIV) adalah retrovirus yang gen dikodekan dengan asid ribonukleat (RNA) dan bukannya asid deoksiribonukleik (DNA).

Retrovirus berbeza dengan virus tradisional dengan cara menjangkiti, meniru, dan menyebabkan penyakit.

HIV adalah salah satu daripada dua retrovirus manusia dari kelasnya, yang lain adalah virus T-limfotropik manusia (HTLV).

Thana Prasongsin / Getty Images

Apa itu Retrovirus?

HIV dan HTLV diklasifikasikan sebagai virus RNA Kumpulan IV keluargaRetroviridae.Mereka berfungsi dengan memasukkan bahan genetik mereka ke dalam sel kemudian mengubah struktur dan fungsi genetiknya untuk mereplikasi dirinya sendiri.

HIV selanjutnya diklasifikasikan sebagai lentivirus, sejenis retrovirus yang mengikat protein tertentu yang disebut CD4.

Retroviridaevirus bolehmenjangkiti mamalia (termasuk manusia) dan burung dan terkenal kerana menyebabkan gangguan imunodefisiensi serta tumor.

Ciri penentu mereka adalah enzim yang disebut transkripase terbalik, yang mentranskripsikan RNA ke dalam DNA.

Dalam kebanyakan keadaan, sel mengubah DNA menjadi RNA sehingga dapat dibuat menjadi pelbagai protein. Tetapi pada retrovirus, proses ini berlaku secara terbalik (maka bahagian "retro"), di mana RNA virus berubah menjadi DNA.

Bagaimana HIV Menjangkiti

HIV berbeza dengan HTLV kerana yang terakhir adalah deltaretrovirus. Walaupun kedua-duanya dicirikan oleh transkripsi terbalik, lentivirus mereplikasi secara agresif, sementara deltaretrovirus mempunyai replikasi aktif yang minimum setelah jangkitan telah dijumpai.

Agar HIV menjangkiti sel-sel lain di dalam tubuh, ia menjalani kitaran hidup tujuh langkah (atau replikasi), sehingga menjadikan sel inang menjadi kilang penghasil HIV. Inilah yang berlaku:

1. Mengikat: Setelah menemui dan menyerang sel CD4, HIV melekat pada molekul di permukaan sel CD4.
2. Fusion: Setelah sel-sel terikat bersama, sampul virus HIV menyatu dengan membran sel CD4, yang memungkinkan HIV memasuki sel CD4.
3. Transkripsi terbalik: Setelah membuatnya di dalam sel CD4, HIV melepaskan dan kemudian menggunakan enzim transkripase terbalik untuk mengubah RNA-nya menjadi DNA.
4. Integrasi: Transkripsi terbalik memberi peluang HIV untuk memasuki nukleus sel CD4, di mana, sekali di dalamnya, ia melepaskan enzim lain yang disebut integrase, yang digunakannya untuk memasukkan DNA virus ke dalam DNA sel inang.
5. Replikasi: Sekarang setelah HIV disatukan ke dalam DNA sel CD4 inang, ia mula menggunakan mesin yang sudah ada di dalam sel CD4 untuk membuat rantai protein panjang, yang merupakan asas bagi lebih banyak HIV.
6. Perhimpunan: Sekarang, protein HIV RNA dan HIV baru yang dihasilkan oleh sel CD4 inang bergerak ke permukaan sel dan membentuk HIV yang tidak matang (tidak berjangkit).
7. Budding: HIV yang belum matang ini - yang tidak dapat menjangkiti sel CD4 lain - kemudian memaksa keluar dari sel CD4 host. Di sana, ia melepaskan enzim HIV lain yang disebut protease, yang memecah rantai protein panjang dalam virus yang belum matang. Dengan berbuat demikian, ia menularkan virus yang matang - dan sekarang menular - yang kini siap menjangkiti sel CD4 yang lain.

Sasaran untuk Terapi

Dengan memahami mekanisme replikasi yang dijelaskan di atas, para saintis dapat menargetkan dan menyekat tahap-tahap tertentu dalam kitaran hidup HIV.

Dengan mengganggu kemampuannya untuk meniru, populasi virus dapat ditekan ke tingkat yang tidak dapat dikesan, yang merupakan tujuan ubat antiretroviral HIV.

Pada masa ini, terdapat sembilan jenis ubat antiretroviral yang digunakan untuk merawat HIV, dikelompokkan berdasarkan tahap kitaran hidup yang mereka blokir:

Inhibitor Kemasukan / Lampiran

Apa yang mereka lakukan: Mengikat protein di permukaan luar HIV, mencegah HIV memasuki sel CD4.

Dadah dalam kelas ini: Fostemsavir

Perencat Pasca Lekapan

Apa yang mereka lakukan: Sekat reseptor CD4 di permukaan sel-sel imun tertentu yang perlu masuk HIV ke dalam sel.

Dadah dalam kelas ini: Ibalizumab-uiyk

Perencat Fusion

Apa yang mereka lakukan: Sekat HIV memasuki sel CD4 sistem imun.

Dadah dalam kelas ini: Enfuvirtide

Antagonis CCR5

Apa yang mereka lakukan: Sekat inti CCR5 pada permukaan sel-sel imun tertentu yang perlu masuk HIV ke dalam sel.

Dadah dalam kelas ini: Maraviroc

Inhibitor Transkripase Terbalik Nukleosida (NRTI)

Apa yang mereka lakukan: Sekat transkripase terbalik, enzim HIV perlu membuat salinannya sendiri.

Dadah dalam kelas ini: Abacavir, emtricitabine, lamivudine, tenofovir disoproxil fumarate, zidovudine

Inhibitor Transkripase Berbalik Bukan Nukleosida (NNRTI)

Apa yang mereka lakukan: Mengikat dan kemudian mengubah transkripase terbalik, enzim HIV perlu membuat salinannya sendiri.

Dadah dalam kelas ini: Doravirine, efavirenz, etravirine, nevirapine, rilpivirine

Inhibitor Protease (PI)

Apa yang mereka lakukan: Sekat protease HIV, enzim HIV perlu membuat salinannya sendiri.

Dadah dalam kelas ini: Atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir

Inhibitor Pemindahan Strand Integrase (INSTI)

Apa yang mereka lakukan: Sekat HIV integrase, enzim HIV perlu membuat salinannya sendiri.

Dadah dalam kelas ini: Cabotegravir, dolutegravir, raltegravir

Penambah Farmakokinetik ("penggalak")

Apa yang mereka lakukan: Digunakan dalam rawatan HIV untuk meningkatkan keberkesanan ubat HIV yang termasuk dalam rejimen HIV.

Dadah dalam kelas ini: Cobicistat

Mengapa Tidak Ada Satu Ubat Antiretroviral yang Boleh Melakukan Semuanya?

Kerana kebolehubahan genetik yang tinggi pada HIV, terapi antiretroviral kombinasi diperlukan untuk menyekat pelbagai peringkat kitaran hidup dan memastikan penindasan yang tahan lama. Sehingga kini, tidak ada ubat antiretroviral tunggal yang dapat melakukan ini.

Cabaran dan Matlamat

Lentivirus mereplikasi secara agresif - dengan masa berlipat kali ganda 0,65 hari semasa jangkitan akut - tetapi proses replikasi itu terdedah kepada kesalahan. Ini bermaksud kadar mutasi yang tinggi, di mana pelbagai varian HIV dapat berkembang pada seseorang dalam satu hari.

Sebilangan besar varian ini tidak dapat dilaksanakan dan tidak dapat bertahan. Yang lain adalah berdaya maju dan menimbulkan cabaran untuk rawatan dan pengembangan vaksin.

Rintangan Dadah

Salah satu cabaran penting untuk mengobati HIV secara berkesan adalah kemampuan virus untuk bermutasi dan berkembang biak ketika seseorang mengambil ubat antiretroviral.

Ini disebut ketahanan ubat HIV (HIVDR), dan ini boleh menjejaskan keberkesanan pilihan terapi dan tujuan untuk mengurangkan kejadian, kematian, dan morbiditi HIV.

HIV Jenis Liar

Ketahanan terhadap ubat HIV dapat berkembang sebagai akibat dari sesuatu yang dikenali sebagai HIV "liar", yang merupakan varian utama dalam kumpulan virus yang tidak dirawat, berkat kenyataan bahawa ia dapat bertahan apabila varian lain tidak dapat dilakukan.

Populasi virus hanya dapat beralih apabila seseorang mula mengambil ubat antiretroviral.

Kerana HIV yang tidak dirawat mereplikasi begitu cepat, dan sering kali merangkumi mutasi, ada kemungkinan mutasi dapat terbentuk yang dapat menjangkiti sel-sel inang dan dapat bertahan - walaupun orang itu mengambil ubat antiretroviral.

Ada juga kemungkinan bahawa mutasi tahan ubat menjadi varian dominan dan berkembang biak. Selain itu, ketahanan boleh berkembang akibat kepatuhan terhadap rawatan yang buruk, yang menyebabkan berlakunya ketahanan terhadap ubat dan kegagalan rawatan.

Kadang kala, ketika orang baru dijangkiti HIV, mereka mewarisi strain virus yang tahan dari orang yang menjangkiti mereka - sesuatu yang disebut ketahanan yang ditularkan. Bahkan mungkin bagi seseorang yang baru dijangkiti untuk mewarisi ketahanan pelbagai ubat terhadap beberapa jenis ubat HIV.

Rawatan HIV Baru Menawarkan Lebih Banyak Perlindungan Terhadap Mutasi

Di mana beberapa ubat HIV yang lebih tua seperti Viramune (nevirapine) dan Sustiva (efavirenz) dapat mengembangkan ketahanan HIV dengan tetapi hanya satu mutasi, ubat yang lebih baru memerlukan banyak mutasi sebelum kegagalan berlaku.

Pembangunan Vaksin

Salah satu halangan yang paling penting untuk membuat vaksin HIV yang sangat berkesan adalah kepelbagaian genetik dan kebolehubahan virus itu sendiri. Daripada tidak dapat memusatkan perhatian pada satu strain HIV, para penyelidik harus mempertimbangkan fakta bahawa ia mereplikasi dengan cepat.

Kitaran Replikasi HIV

Kitaran replikasi HIV memerlukan masa lebih dari 24 jam.

Dan sementara proses replikasi cepat, ini bukan yang paling tepat - menghasilkan banyak salinan bermutasi setiap kali, yang kemudian bergabung untuk membentuk strain baru ketika virus itu ditularkan di antara orang yang berbeza.

Sebagai contoh, dalam HIV-1 (satu strain HIV), terdapat 13 subtipe dan subtipe yang berbeza yang dihubungkan secara geografi, dengan variasi 15% hingga 20% dalam subtipe dan variasi hingga 35% antara subtipe.

Bukan hanya ini merupakan tantangan dalam membuat vaksin, tetapi juga kerana beberapa strain yang bermutasi tahan terhadap ART, yang bermaksud bahawa beberapa orang mempunyai mutasi virus yang lebih agresif.

Cabaran lain dalam mengembangkan vaksin adalah sesuatu yang disebut reservoir laten, yang terbentuk pada tahap awal jangkitan HIV, dan secara efektif dapat "menyembunyikan" virus dari pengesanan kekebalan tubuh, serta kesan ART.

Ini bermakna bahawa jika rawatan dihentikan, sel yang dijangkiti secara laten dapat diaktifkan semula, menyebabkan sel tersebut mula menghasilkan HIV semula.

Walaupun ART dapat menekan tahap HIV, ia tidak dapat menghilangkan takungan HIV terpendam - yang bermaksud bahawa ART tidak dapat menyembuhkan jangkitan HIV.

Cabaran Takungan HIV Laten

Sehingga para saintis dapat "membersihkan" takungan HIV terpendam, tidak mungkin pendekatan vaksin atau terapi akan membasmi virus sepenuhnya.

Terdapat juga cabaran keletihan imun yang datang dengan jangkitan HIV jangka panjang. Ini adalah kehilangan secara beransur-ansur kemampuan sistem kekebalan tubuh untuk mengenali virus dan melancarkan tindak balas yang sesuai.

Apa-apa jenis vaksin HIV, penawar AIDS, atau rawatan lain mesti dibuat dengan mempertimbangkan keletihan kekebalan tubuh, mencari cara untuk mengatasi dan mengimbangi penurunan kemampuan sistem imun seseorang dari masa ke masa.

Kemajuan dalam Penyelidikan Vaksin HIV

Namun, ada beberapa kemajuan dalam penelitian vaksin, termasuk strategi eksperimental yang disebut "kick-and-kill." Diharapkan kombinasi agen pembalik latensi dengan vaksin (atau agen pensterilan lain) dapat berjaya dengan strategi eksperimen kuratif yang dikenali sebagai "kick-and-kill" (sebutan "shock-and-kill").

Pada dasarnya, ia adalah proses dua langkah:

1. Pertama, ubat-ubatan yang disebut latency-reversing agent digunakan untuk mengaktifkan semula HIV laten yang bersembunyi di sel-sel imun (bahagian "tendangan" atau "kejutan").
2. Kemudian, setelah sel imun diaktifkan kembali, sistem kekebalan tubuh - atau ubat anti-HIV - dapat menargetkan dan membunuh sel yang diaktifkan semula.

Malangnya, agen pembalik latensi sahaja tidak mampu mengurangkan ukuran takungan virus.

Selain itu, beberapa model vaksin yang paling menjanjikan hingga kini melibatkan antibodi yang meneutralkan secara meluas (bNAbs) - sejenis antibodi yang jarang dapat menargetkan kebanyakan varian HIV.

BNAbs pertama kali ditemui di beberapa pengawal elit HIV - orang yang tampaknya memiliki kemampuan untuk menekan replikasi virus tanpa ART dan tidak menunjukkan bukti perkembangan penyakit. Sebilangan antibodi khusus ini, seperti VRC01, mampu meneutralkan lebih daripada 95% varian HIV.

Pada masa ini, penyelidik vaksin berusaha untuk merangsang pengeluaran bNAbs.

Kajian 2019 yang melibatkan monyet menunjukkan janji. Setelah menerima satu suntikan vaksin HIV, enam dari 12 monyet dalam percubaan mengembangkan antibodi yang secara signifikan melambatkan jangkitan, dan - dalam dua kes - bahkan menghalangnya.

Pendekatan ini masih pada tahap awal percobaan manusia, walaupun pada bulan Maret 2020, diumumkan bahawa untuk pertama kalinya, para saintis dapat membuat vaksin yang mendorong sel manusia menghasilkan bNAbs.

Ini adalah perkembangan penting, setelah bertahun-tahun kajian terdahulu, yang sampai saat ini, terhambat oleh kurangnya tindak balas bNAb yang kuat atau spesifik.

Vektor HIV dalam Terapi Gen

HIV yang tidak aktif kini dieksplorasi sebagai sistem penyampaian yang berpotensi untuk merawat penyakit lain - termasuk:

• Leukemia
• Kekurangan imunodefisiensi yang teruk (SCID)
• Leukodystrophy metakromatik

Dengan mengubah HIV menjadi "vektor" yang tidak menular, para saintis percaya bahawa mereka dapat menggunakan virus untuk menyampaikan pengekodan genetik ke sel-sel yang dijangkiti HIV.

Satu Perkataan Dari Sangat Baik

Dengan lebih memahami cara retrovirus berfungsi, para saintis dapat mengembangkan ubat baru.

Tetapi walaupun sekarang ada pilihan rawatan yang sebelumnya tidak ada, peluang terbaik seseorang untuk menjalani kehidupan yang panjang dan sihat dengan HIV turun untuk didiagnosis sedini mungkin, melalui ujian biasa.

Diagnosis awal bermaksud akses ke rawatan lebih awal - belum lagi pengurangan penyakit yang berkaitan dengan HIV dan peningkatan jangka hayat.