Terapi agnostik tumor merujuk kepada rawatan barah yang berlaku di semua jenis barah. Dengan kata lain, bukannya bekerja hanya untuk satu jenis barah, seperti barah payudara, rawatan ini mungkin berfungsi untuk beberapa jenis barah yang berbeza, misalnya, melanoma, barah payudara, dan sarkoma. Di samping itu, mereka mungkin berfungsi untuk orang dewasa dan kanak-kanak.
Panuwat Dangsungnoon / iStock
Daripada rawatan berdasarkan dari mana tumor berasal, terapi ini merawat barah yang berasal dari mana sahaja berdasarkan ciri molekul tertentu yang mendorong pertumbuhan tumor. Walaupun timbul dalam tisu yang berbeza, tidak jarang jenis kanser yang sangat berbeza menggunakan jalur yang sama untuk berkembang
Peningkatan pemahaman tentang biologi barah, kemampuan untuk melakukan pengujian genomik untuk menentukan apa yang mendorong pertumbuhan barah tertentu, dan ketersediaan ubat-ubatan yang menargetkan jalur ini telah memberi para penyelidik kemampuan untuk merawat berbagai jenis barah pada tingkat molekul .
Pada masa ini hanya ada beberapa ubat yang diluluskan khusus untuk rawatan tumor agnostik tetapi ini dijangka berkembang dengan cepat dalam masa terdekat. Kami akan melihat definisi dan kepentingan rawatan agnostik tumor, contoh yang sedang digunakan, dan faedah dan batasan pendekatan rawatan ini.
Definisi Terapi Agnostik Tumor
Terapi agnostik tumor merujuk kepada penggunaan ubat untuk merawat barah berdasarkan susunan molekul tumor dan bukannya tempat asal kanser.
Kepentingan
Rawatan barah telah maju sehingga dengan jenis kanser tertentu (mis. Barah paru-paru) rawatan sering dipilih berdasarkan ciri molekul tumor.
Sebagai contoh, dengan barah paru-paru sel yang tidak kecil, daripada memilih rawatan terutamanya berdasarkan apa yang dilihat di bawah mikroskop, ujian genom (seperti penjujukan generasi seterusnya) membolehkan doktor menentukan sama ada kanser mempunyai mutasi gen tertentu (atau perubahan lain ) yang mana terapi yang disasarkan kini tersedia.
Walaupun ubat kemoterapi tertentu boleh diberikan untuk lebih daripada satu jenis barah, prinsip di sebalik rawatan adalah berbeza. Kemoterapi pada dasarnya merawat sel-sel yang membahagi dengan cepat.
Sebaliknya, terapi yang disasarkan (dan dengan cara yang berbeza, ubat imunoterapi) mensasarkan jalan pertumbuhan yang sangat spesifik. Dua barah yang mempunyai jenis dan tahap yang sama dan yang akan bertindak balas sama dengan kemoterapi, mungkin bertindak balas dengan sangat berbeza terhadap rawatan dengan ubat yang disasarkan.
Sekiranya tumor mempunyai mutasi, seperti mutasi EGFR, menggunakan ubat yang mensasarkan mutasi (seperti perencat EGFR) sangat mungkin mengakibatkan kawalan pertumbuhan barah. Sebaliknya, jika tumor yang tidak mempunyai mutasi ini, tidak mungkin sama sekali bertindak balas terhadap penghambat EGFR.
Rawatan yang menargetkan perubahan genomik spesifik ini (yang kadang-kadang disebut sebagai "tanda molekul" tumor) telah banyak mengubah kedua-dua rawatan barah, dan juga fokus pada pengembangan ubat.
Biologi dan Terminologi
Untuk membincangkan rawatan agnostik tumor, adalah berguna untuk membincangkan beberapa biologi yang membingungkan. Nasib baik, orang menjadi lebih berkuasa dan belajar mengenai barah mereka, tetapi tidak seperti belajar bahasa asing yang mencabar.
Agar barah terus tumbuh, sel-sel perlu cukup berbeda dari sel-sel normal sehingga mereka tidak mendengar isyarat normal tubuh untuk berhenti tumbuh atau menghilangkan diri. Terdapat jalan yang kompleks yang terlibat dalam pertumbuhan sel, dan kelainan pada beberapa titik ini dapat menyebabkan pertumbuhan yang tidak terkawal.
Mutasi gen (dan perubahan lain) adalah asas kepada barah, dan merupakan rangkaian mutasi yang membawa kepada sel menjadi sel barah. Gen adalah cetak biru untuk protein, dan protein, pada gilirannya, adalah agen yang merangsang atau menghalang titik yang berbeza pada jalur ini.
Kini terdapat sejumlah ubat (dan banyak lagi dalam pengembangan dan ujian klinikal) yang menghambat sebilangan protein ini, dan oleh itu, menghentikan pemberian isyarat yang membawa kepada pertumbuhan barah yang berterusan. Beberapa istilah terdengar sangat membingungkan tetapi cukup mudah apabila ditakrifkan.
Istilah mutasi pemacu merujuk kepada mutasi pada gen yang mengkod protein yang mengawal pertumbuhan barah. Kanser yang mengalami mutasi ini (atau perubahan lain) "bergantung" pada protein tidak normal yang dihasilkan untuk terus tumbuh. Ahli onkologi sering menggunakan istilah ketagihan onkogen untuk menggambarkan tingkah laku ini.
Mutasi tertentu kemudian akan disebut tanda molekul barah.
Kriteria untuk Rawatan Agnostik Tumor
Agar rawatan berkesan di seluruh jenis barah, ada beberapa kriteria yang harus dipenuhi.
- Mutasi tertentu (atau perubahan lain) mesti dijumpai. Dengan kata lain, ujian harus ada untuk mengesan perubahan dan dilakukan dengan kerap.
- Tumor yang mempunyai mutasi tertentu mesti bertindak balas terhadap rawatan yang mensasarkan rawatan.
- Mutasi mesti dijumpai di pelbagai jenis kanser.
Kegunaan dan Contohnya
Pada masa ini terdapat beberapa ubat yang telah diluluskan untuk penggunaan tumor agnostik dan ubat-ubatan lain yang digunakan sebagai label dengan cara ini. Kami akan melihat beberapa ubat ini.
Keytruda
Keytruda (pembrolizumab) adalah ubat pertama yang diluluskan untuk rawatan tumor agnostik pada tahun 2017. Ketruda adalah antibodi monoklonal PD-yang diklasifikasikan sebagai inhitibor pusat pemeriksaan (sejenis ubat imunoterapi). Ia berfungsi dengan "melepaskan brek" pada dasarnya tindak balas sistem imun badan sendiri terhadap barah.
Keytruda diluluskan untuk tumor pepejal pada orang dewasa atau kanak-kanak yang didapati mempunyai ketidakstabilan mikrosatelit tinggi (MSI-H) atau kekurangan pembaikan ketidakcocokan (dMMR). Sama ada MSI-H atau dMMR dapat dijumpai dengan ujian yang dilakukan pada tumor (PCR atau imunohistokimia).
Pada tahun 2020, Keytruda mendapat kelulusan agnostik tumor kedua untuk orang dengan tumor pepejal yang mempunyai beban mutasi yang tinggi. Beban mutasi adalah ukuran jumlah mutasi yang terdapat pada tumor barah, dan dikaitkan (tetapi tidak selalu) dengan tindak balas positif terhadap ubat imunoterapi.
Vitrakvi
Vitrakvi (larotrectinib) adalah ubat kedua yang mendapat kelulusan untuk rawatan agnostik tumor pada tahun 2018. Ia diluluskan untuk orang dewasa atau kanak-kanak dengan tumor dengan protein pelekapan NTRK. Penyatuan gen reseptor kinase neurotropik (NTRK) hanya terdapat sekitar 1% daripada banyak tumor pepejal, seperti barah paru-paru, tetapi mungkin terdapat pada 60% daripada beberapa jenis sarkoma.
Beberapa jenis kanser yang telah ditunjukkan oleh tindak balas termasuk kanser paru-paru, melanoma, tumor GIST, barah usus besar, sarkoma tisu lembut, tumor kelenjar air liur, fibrosarcoma bayi, barah payudara, dan barah pankreas.
Pada orang dewasa dengan tumor yang menyimpan peleburan gen NTRK, kadar tindak balas terhadap Vitrakvi adalah 75% hingga 80%. Dalam percubaan yang berasingan pada kanak-kanak, kadar tindak balas keseluruhan adalah 90%.
Tanggapan ini dapat dilihat walaupun orang-orang telah menerima rawatan sebelumnya. Apa yang dilakukannya adalah mengesahkan betapa bergantung pada jalan ini tumor ini untuk pertumbuhan. Tindak balas tidak hanya tinggi, tetapi menggunakan Vitrakvi dapat, memenangi beberapa kes, membolehkan pakar bedah melakukan operasi yang kurang menyakitkan pada anak-anak.
Rozlytrek
Pada tahun 2019, FDA meluluskan penggunaan Rozlytrek (entrectinib) untuk orang-orang dengan tumor yang menyimpan gabungan gen NTRK dan juga untuk barah paru-paru sel bukan kecil dengan perubahan ROS1.
Ubat ini telah disetujui untuk orang dewasa atau kanak-kanak yang menderita barah metastatik atau untuk pembedahan yang boleh menyebabkan kecacatan yang ketara. Semasa penilaian, tindak balas keseluruhan jarang berlaku adalah 78%.
Kanser yang paling biasa dalam kajian ini adalah sarkoma, barah paru-paru sel kecil, barah payudara, barah kolorektal, barah tiroid, dan barah sekretori analog mamalia.
Mutasi BRAF
Walaupun terapi agnostik tumor tertentu belum disetujui, para penyelidik mendapati bahawa orang dengan jenis kanser yang berlainan yang mengalami mutasi BRAF sering bertindak balas terhadap rawatan dengan perencat BRAF (biasanya dalam kombinasi dengan perencat MEK).
Mutasi BRAF pada awalnya diperhatikan (dan dirawat) pada orang dengan melanoma metastatik, tetapi kini telah ditunjukkan pada barah paru-paru sel yang tidak kecil (sekitar 3%), barah usus besar, leukemia sel berbulu, barah tiroid, barah ovari serosa, dan lain-lain.
Contoh lain
Oleh kerana ujian generasi akan datang lebih kerap dilakukan, para penyelidik mula melihat perubahan gen yang dianggap terpencil kepada satu jenis barah dalam jenis lain.
Sebagai contoh, perubahan yang dilihat dengan barah payudara positif HER2 terdapat pada beberapa orang yang menghidap barah paru-paru.Contoh lain termasuk penggunaan ubat Lynparza (olaparib) bukan hanya untuk barah payudara, tetapi barah ovari, barah prostat, dan barah pankreas yang mempunyai mutasi BRCA.
Ujian dan Percubaan
Terdapat sebilangan ubat yang sedang dikembangkan dan juga dalam ujian klinikal pada masa ini. Jenis ujian klinikal yang kadang-kadang menilai ubat-ubatan di pelbagai peringkat kanser termasuk ujian bakul dan ujian payung. Penilaian difasilitasi oleh protokol padanan ketepatan yang disebut NCI-MATCH.
Faedah dan Batasan
Terdapat faedah yang jelas untuk menggunakan satu rawatan untuk beberapa jenis kanser, tetapi ada batasan juga.
Kebaikan
Tidak perlu dikatakan bahawa ubat agnostik tumor mempunyai manfaat ketika datang ke penyelidikan dan pengembangan ubat. Pembangunan ubat sangat mahal. Walau bagaimanapun, di mana pendekatan ini benar-benar menonjol adalah rawatan barah yang jarang berlaku.
Dengan barah yang hanya mempengaruhi sebilangan kecil populasi (misalnya, fibrosarcoma bayi), tidak semestinya "membayar" syarikat untuk belajar dan mengembangkan ubat. Ini tidak bermaksud tidak penting, tetapi syarikat cenderung melabur wang dengan cara mereka akan memperoleh pulangan.
Dengan rawatan agnostik tumor, syarikat ubat mungkin mendapat penggantian apabila terdapat sebilangan orang dengan barah yang lebih biasa yang mendapat manfaat daripada ubat. Contohnya ialah Vitrakvi.
Manfaat lain yang kuat adalah bahawa penyelidikan ini memajukan sains sekitar kanser. Tetapi mengkaji jalan pertumbuhan molekul dengan harapan dapat mencari rawatan, jalan baru dijumpai dengan harapan untuk mendapatkan lebih banyak rawatan.
Batasan / Risiko
Walaupun terapi agnostik tumor mungkin terdengar seperti tujuan rawatan masa depan, terdapat beberapa batasan penggunaannya.
Tidak Semua Kanser Menjawab Sama
Walaupun dua jenis kanser mempunyai mutasi yang sama yang mendorong pertumbuhan barah, tindak balas terhadap ubat yang mensasarkan bahawa mutasi mungkin sangat berbeza.
Contohnya adalah dengan mutasi BRAF V600E. Melanoma atau sel leukemia sel berbulu yang menyimpan mutasi cenderung sangat responsif terhadap ubat-ubatan yang menghalang BRAF. Sebaliknya, kanser kolon yang mempunyai mutasi yang sama tidak cenderung bertindak balas terhadap perencat BRAF.
Dua jenis barah yang mempunyai mutasi pemacu yang sama mungkin memerlukan rawatan yang sangat berbeza untuk mengawal pertumbuhannya.
Batasan lain adalah bahawa ujian genomik belum menjadi rutin bagi semua orang walaupun dengan barah di mana ini sangat disyorkan (contohnya, dengan barah paru-paru sel yang tidak kecil). Dengan beberapa jenis barah, terutama yang jarang dilihat, mungkin terdapat sedikit data mengenai ciri molekul biasa yang ada.
Selalunya, penggunaan ubat yang lebih baru, terutamanya rawatan agnostik tumor hanya tersedia melalui ujian klinikal. Bukan sahaja penyertaan percubaan klinikal terlalu rendah di Amerika Syarikat, tetapi terdapat perbezaan yang signifikan dalam penyertaan yang menjadikan penilaian rawatan di peringkat umur, bangsa, seks, dan lebih mencabar
Pembangunan juga memerlukan masa. Menurut satu kajian, waktu rata-rata dari penemuan ubat hingga ujian dan persetujuan di Amerika Syarikat adalah 15 tahun. Walaupun rawatan ini mencapai tahap lanjutan dalam ujian klinikal, rawatan ini mungkin hanya dapat membantu sebilangan kecil orang.
Akhirnya, kebanyakan rawatan barah kini berharga dalam jangkauan yang tidak berkesinambungan.
Satu Perkataan Dari Sangat Baik
Mengubati kanser berdasarkan ciri molekul bukanlah perkara baru, tetapi menggunakan rawatan ini di banyak jenis barah hampir boleh dianggap sebagai ubat ketepatan pada steroid.
Walaupun asal-usul barah (histologi) akan tetap penting, mula memberi tumpuan kepada rawatan pada ciri molekul (kelainan genomik dan imunologi dll) menjanjikan untuk memajukan bidang onkologi dengan cara yang mungkin mengejutkan kita sama seperti kemajuan terkini dalam terapi yang disasarkan dan imunoterapi.
Pada masa yang sama, sangat menggembirakan apabila berfikir bahawa terapi agnostik tumor boleh menyebabkan rawatan untuk barah yang jarang berlaku (terutama yang pada kanak-kanak) yang mungkin tidak mungkin dilakukan.
.jpg)
.jpg)
