Arsenik trioksida - juga dikenali sebagai ATO, atau trisenox - adalah rawatan antikanker untuk subtipe leukemia myeloid akut yang dikenali sebagai leukemia promyelocytic akut, atau APL. Subtipe leukemia ini juga disebut "subtipe M3" leukemia myeloid akut.
Hasil menggunakan ATO dalam rawatan pesakit yang baru didiagnosis dengan APL berisiko rendah hingga menengah sangat baik. Kejayaan ini juga mendorong penyelidikan saintifik yang menyiasat potensi penggunaan ATO dalam banyak barah selain APL, termasuk keganasan bukan leukemia seperti kanser kolon metastatik dan tumor otak, glioblastoma multiforme.
ATO sering digabungkan dengan asid retinoik all-trans (ATRA), agen retinoid yang digunakan dalam rawatan leukemia promyelocytic akut. Sebatian retinoid dapat mengikat reseptor pada sel untuk mempunyai tindakan penting pada kitaran hidup selular. Kombinasi ATRA plus ATO telah terbukti unggul daripada ATRA plus kemoterapi dalam rawatan pesakit berisiko standard dengan leukemia promyelositik akut (APL) yang baru didiagnosis.
Ariel Skelley / Getty Images
Bagaimana ATO Berfungsi?
Mekanisme tindakan ATO tidak difahami sepenuhnya.
Dalam kajian makmal sel-sel leukemia promyelocytic manusia, ATO menyebabkan perubahan dalam penampilan sel dan juga kerusakan pada DNA-keduanya menunjukkan proses yang dikenal sebagai apoptosis, atau kematian sel yang diprogramkan.
ATO juga menyebabkan kerosakan pada protein peleburan yang dibuat oleh sel-sel promyelocytic ini, yang disebut Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alpha). Protein fusi adalah protein yang dihasilkan melalui penyatuan dua atau lebih gen yang pada asalnya dikodkan untuk protein yang berasingan.
ATO untuk APL
ATO diluluskan untuk digunakan dalam rawatan kes tertentu leukemia promyelocytic akut, atau APL, seperti berikut:
- APL berisiko rendah hingga pertengahan yang baru didiagnosis, di mana ATO digunakan dalam kombinasi dengan asid all-trans-retinoik, atau ATRA.
- APL kambuh / refraktori, pada orang yang rawatan sebelumnya termasuk retinoid dan kemoterapi, dengan adanya perubahan genetik tertentu pada sel barah - translokasi t (15; 17) dan / atau kehadiran leukemia pro-myelositik / asid retinoik gen -receptor-alpha (PML / RAR-alpha).
Kiraan sel darah putih seseorang (WBC) semasa persembahan, atau pada masa penilaian awal dan diagnosis APL, sering digunakan untuk membuat kumpulan risiko APL ini, di mana kategori berikut digunakan:
- APL berisiko rendah atau pertengahan = Kiraan WBC awal ≤10,000 / microL;
- APL berisiko tinggi = Kiraan WBC awal> 10,000 / microL.
Keselamatan dan keberkesanan ATO pada kanak-kanak berumur sehingga 17 tahun belum terbukti. Tidak ada data yang tersedia untuk kanak-kanak di bawah usia 5 tahun, dan data terhad pada anak-anak yang lebih tua: dalam satu analisis, tujuh pesakit di bawah 18 tahun (antara 5 hingga 16 tahun) dirawat dengan ATO pada dos yang disarankan 0.15 mg / kg / hari, dan lima pesakit mencapai tindak balas yang lengkap.
Kadar tindak balas subtipe AML lain terhadap ATO belum diperiksa. Kajian dengan ATO sedang berjalan, dan di masa depan, mungkin terdapat pelbagai aplikasi tambahan untuk agen ini dalam rawatan barah.
ATO + ATRA sebagai Terapi Induksi
Rawatan APL berbeza dengan jenis AML yang lain. Langkah pertama rawatan, yang dikenal sebagai induksi, bertujuan untuk mewujudkan pengampunan dan melibatkan memaksa sel-sel abnormal APL, promyelocytes, tumbuh menjadi sel yang lebih normal.
Asid all-trans-retinoik, atau ATRA, adalah ubat bukan kemoterapi yang sering digunakan untuk induksi, kerana memaksa promyelosit malignan matang menjadi neutrofil. Ini adalah sebatian yang berkaitan dengan vitamin A. ATRA, namun, secara amnya, tidak cukup untuk melakukan pekerjaan mendorong pengampunan - iaitu, pengampunan dengan ATRA, sendiri, cenderung berumur pendek, hanya berlangsung beberapa bulan .
Oleh itu, ATRA biasanya digabungkan dengan agen lain untuk mendorong pengampunan pada orang dengan APL. ATRA digabungkan dengan kemoterapi berasaskan antrasiklin adalah rawatan standard yang mana terdapat pengalaman klinikal yang paling luas dan jumlah data terbesar.
Terdapat sedikit minat, bagaimanapun, dalam penggunaan ATO (jika ada) dengan ATRA, sebagai pengganti kemoterapi berasaskan antrasiklin standard. Pada mulanya, ini dilihat sebagai pilihan bagi orang yang tidak tahan dengan kemoterapi berdasarkan antrasiklin. Walau bagaimanapun, data percubaan klinikal baru-baru ini menunjukkan bahawa kombinasi ATRA + ATO dapat menghasilkan hasil yang sama baiknya, jika tidak unggul, rejimen standard yang menggabungkan ATRA dengan kemoterapi — dalam jenis pesakit yang tepat.
Sebilangan besar data ATRA + ATO berasal dari kajian di mana orang mempunyai APL berisiko rendah dan APL berisiko menengah; terdapat kurang maklumat yang tersedia mengenai bagaimana ATRA + ATO mungkin dibandingkan dengan kemoterapi ATRA + pada pesakit dengan APL berisiko tinggi.
Terapi Penyatuan
Seperti jenis AML lain, pesakit dengan APL terus menerima rawatan tambahan, setelah rejimen induksi awal mereka selesai, dan rawatan kemudian ini dikenali sebagai terapi penyatuan.
Rejimen ubat khusus yang digunakan bergantung pada rawatan apa yang diberikan sebagai terapi induksi. Contoh terapi penyatuan berikut:
- Anthracycline + ATRA untuk beberapa kitaran (anthracyclines berbeza boleh digunakan dalam kitaran yang berbeza)
- Anthracycline + cytarabine sekurang-kurangnya 2 kitaran
- ATO selama 2 kitaran lebih kurang 75 hari, kemudian ATRA + anthracycline selama 2 kitaran
- ATRA plus ATO untuk beberapa kitaran
Terapi Penyelenggaraan
Bagi sesetengah pesakit dengan APL, penyatuan mungkin diikuti dengan terapi penyelenggaraan dengan ATRA sekurang-kurangnya satu tahun. Kadang-kadang dos rendah ubat chemo 6-mercaptopurine (6-MP) dan methotrexate juga diberikan.
ATO untuk Laman Penyakit Lain - Penyelidikan Awal
Kejayaan dengan ATO dalam rawatan APL telah mendorong minat saintifik dalam peranan berpotensi untuk ATO dalam rawatan keganasan lain.
Dalam banyak kes, penyelidikan ini sangat awal, kadang-kadang terbatas pada "tabung uji dan kajian haiwan," namun, fakta bahawa ATO sedang dieksplorasi di berbagai lokasi dan lokasi penyakit yang berbeda, dengan sendirinya, luar biasa.
Berikut adalah contoh arahan penyelidikan yang berbeza ini.
Metastasis paru-paru dari Kanser usus besar
Terapi sel-T Adoptive adalah rawatan yang digunakan untuk membantu sistem kekebalan tubuh melawan barah dan penyakit lain. Sel T dikumpulkan dari pesakit dan ditanam di makmal untuk memaksimumkan kemungkinan tindak balas sistem imun yang berjaya, dan kemudian dimasukkan kembali ke pesakit untuk melawan barah.
Dalam kajian haiwan oleh Wang dan rakan sekerja yang diterbitkan diOncotarget, ATO yang digabungkan dengan sel T sitotoksik mempunyai kesan sinergis dan masa bertahan yang berpanjangan dalam model metastasis paru-paru kanser kolon. Wang dan para penyelidik menyatakan bahawa kejayaan dengan terapi sel-T yang diadopsi sering dikaitkan dengan pengurangan sel-sel T pengawalseliaan dan ATO mungkin mempunyai kesan positif dengan menghabiskan sel-sel ini.
Metastasis paru-paru dari barah hati
Memandangkan kejayaan ATO dalam APL, para penyelidik tertanya-tanya adakah ATO mungkin mempunyai kesan yang sama pada barah hati. Infusi ATO terbukti dapat menghalang pertumbuhan tumor pada barah hati, menurut laporan Lu dan rakan-rakannya.
Selain itu, ATO dilaporkan sebagai ubat yang berkesan dalam rawatan metastasis paru-paru dari barah hati dengan sakit barah yang berkaitan.Lu dan rakannya menyatakan bahawa kajian menunjukkan bahawa ATO dapat menghambat pencerobohan dan metastasis sel-sel barah hati dengan menghambat protein yang disebut RhoC dan bahawa RhoC dan "sepupu molekulnya", ezrin, mungkin terlibat dalam fungsi anti-tumor ATO .
Oleh itu, mereka bertujuan untuk mengkaji mekanisme penghambatan sel barah hati metastatik oleh ATO. Mereka menggunakan corak ekspresi ezrin sebelum dan sesudah rawatan ATO sebagai jendela pemerhatian mereka, dan mereka mendapati bahawa rawatan ATO dapat menurunkan ekspresi ezrin secara signifikan terhadap barah hati.
Multiforme glioblastoma
Glioblastoma multiforme, atau GBM, adalah tumor otak yang cepat berkembang dan agresif. Ini adalah jenis barah yang meragut nyawa Ted Kennedy dan yang didiagnosis Senator John McCain pada tahun 2017.
Arsenik trioksida telah dilaporkan menghalang tetapi tidak merosot pertumbuhan pelbagai jenis tumor pepejal termasuk GBM pada dos yang selamat secara klinikal (1-2 μM). Yoshimura dan rakan sekerja menyatakan bahawa kepekatan rendah (2 μM) arsenik trioksida dapat mendorong pembezaan sel GBM dan juga dapat meningkatkan kesan terapi antikanker lain ketika digunakan dalam kombinasi dalam kajian tikus mereka, dan harapannya adalah ini dapat mewakili peluang baru untuk terapi GBM masa depan.
Osteosarcoma
Osteosarcoma adalah barah tulang yang biasa, dan kadar penyembuhan tidak banyak bergerak dalam 25 hingga 30 tahun terakhir.
Proses yang disebut autophagy merujuk kepada lisosom sel anda merendahkan dan menghilangkan agregat protein dan organel yang rosak - pada dasarnya, membuang sampah, untuk menjaga sitoplasma sel bersih.
Modulasi autophagy telah dianggap sebagai strategi terapi berpotensi untuk osteosarcoma, dan kajian sebelumnya menunjukkan bahawa ATO menunjukkan aktiviti anti-karsinogenik yang signifikan.
Wu dan rakan sekerja baru-baru ini menunjukkan bahawa ATO meningkatkan aktiviti autophagy dalam sel osteosarcoma manusia eksperimen (garis sel MG-63). Menariknya, penyekat autophagy (menggunakan ubat atau kejuruteraan genetik)menurunkematian sel yang disebabkan oleh ATO, menunjukkan bahawa ATO mencetuskan kematian sel autofagik pada sel MG-63.
Wu dan rakan-rakannya menyimpulkan, “Secara keseluruhan, data-data ini menunjukkan bahawa ATO menyebabkan kematian sel osteosarcoma dengan menyebabkan autophagy berlebihan, yang dimediasi melalui jalur ROS-TFEB. Kajian ini memberikan mekanisme anti-tumor baru untuk rawatan ATO pada osteosarcoma. "
Satu Perkataan Dari Sangat Baik
Selama tiga puluh tahun kebelakangan ini, APL telah beralih dari penyakit yang sangat membawa maut kepada penyakit yang sangat mudah disembuhkan. Strategi rawatan dengan ATRA, kemoterapi, dan, baru-baru ini, ATO, dianggap penting dalam kemajuan ini.
Dengan kemajuan ini, masih ada beberapa "wilayah yang tidak tenteram". Keselamatan dan keberkesanan jangka panjang ATO dapat dipertimbangkan di sini, walaupun data jangka panjang dengan ATO + ATRA yang dilaporkan setakat ini sangat baik. Kawasan lain yang tidak tenteram adalah terapi penyelenggaraan pilihan di era ATRA / ATO.
