Vitrakvi (Larotrectinib) untuk Kanser pada Orang Dewasa dan Kanak-kanak

Vitrakvi (larotrectinib) adalah ubat barah yang mendapat kelulusan dipercepat Pentadbiran Makanan dan Dadah (FDA) untuk digunakan dengan tumor pepejal yang maju pada kanak-kanak atau orang dewasa dengan protein pelekapan NTRK. Telah didapati mempunyai kadar tindak balas yang tinggi dan faedah jangka panjang bagi banyak orang. Tidak seperti banyak ubat barah yang dirancang untuk digunakan dengan jenis kanser tertentu, Vitrakvi mungkin berfungsi di pelbagai jenis.

SDI Productions / Getty Images

Kira-kira 1 peratus tumor pepejal (tetapi hingga 60 peratus beberapa tumor pada kanak-kanak) mengandungi perubahan genetik yang dikenali sebagai gabungan gen reseptor neutrofik (NTRK). Larotrectinib adalah perencat kinase reseptor tropomiosin selektif (TRK) yang menyekat tindakan protein pelekapan NTRK yang membawa kepada isyarat TRK yang tidak terkawal dan pertumbuhan tumor. Sebagai tambahan kepada faedahnya, kesan sampingan sering ringan berbanding dengan rawatan kanser lain.

Kegunaan

Vitrakvi ditunjukkan untuk orang dewasa dan kanak-kanak yang mempunyai peleburan gen NTRK tanpa mutasi ketahanan yang diketahui, yang mempunyai barah metastatik atau barah maju tempatan (yang mana pembedahan akan menjadi tidak sempurna), dan yang tidak ada rawatan alternatif yang memuaskan (atau barah telah berkembang berikutan rawatan ini).

Diagnosis gabungan gen boleh dibuat pada penjujukan generasi seterusnya (lihat di bawah). "Sidik jari" genetik khusus inilah yang menentukan siapa yang mungkin bertindak balas terhadap ubat tersebut, yang menjadikan Vitrakvi sebagai terapi sasaran untuk barah.

Jenis Kanser

Walaupun rata-rata 1 peratus tumor pepejal mengandungi protein pelekapan NTRK, kejadian gen peleburan mungkin setinggi 60 peratus atau lebih pada beberapa jenis tumor yang jarang berlaku, seperti fibrosarcoma bayi dan tumor kelenjar air liur. Walaupun satu peratus kelihatan seperti sebilangan kecil, gen fusi telah dijumpai dalam pelbagai jenis tumor, yang mewakili sebilangan besar orang.

Dalam kajian yang membawa kepada persetujuan, jenis kanser yang dirawat (dan berapa kali mereka dirawat) dengan larotrectinib termasuk pelbagai tumor yang berbeza.

Bagaimana Ia Digunakan?

Vitrakvi diberikan dua kali sehari, sama ada sebagai kapsul atau sebagai larutan oral. Dos dewasa adalah 100 mg dua kali sehari, dan ini berterusan sehingga tumor berkembang atau kesan sampingan membatasi rawatan.

Kajian Penyelidikan

Vitrakvi disetujui sebagai hasil daripada tiga ujian klinikal pada orang dewasa dan kanak-kanak yang menunjukkan keberkesanannya.

Satu kajian diterbitkan dalamJurnal Perubatan New Englandmemandang 55 orang dewasa dan kanak-kanak berumur 4 bulan hingga 76 tahun. Dalam kajian ini, kadar tindak balas adalah 75 peratus (oleh tinjauan radiologi bebas) dan 80 peratus menurut penyelidik tindak balas. Masih belum diketahui berapa lama tindak balas akan berterusan, kerana jangka masa tindak balas yang rata-rata (jumlah masa selepas itu 50 peratus kanser akan berkembang dan 50 peratus masih dapat dikawal) tidak dicapai pada 8.3 bulan tindak lanjut.

Tahap tindak balas berbeza-beza, dengan 13 persen respons lengkap, 62 peratus respons separa, dan 9 persen dengan penyakit stabil. Lebih daripada separuh orang kekal bebas dari kemajuan setelah satu tahun.

Ketika ubat pertama kali dimulakan, waktu median sebelum tindak balas terbukti adalah 1.8 bulan.

Walaupun tanggapan seperti ini mungkin tidak terdengar penting bagi beberapa orang, penting untuk diperhatikan bagaimana ini berbeza dengan rawatan tradisional seperti kemoterapi. Dengan kemoterapi, kebanyakan orang memerlukan masa sekitar 6 bulan untuk mengalami kes barah lanjut.

Kajian Pediatrik

Satu lagi kajian yang diterbitkan dalamOnkologi Lancetmelihat keberkesanan larotrectinib pada bayi, kanak-kanak, dan remaja antara usia 1 bulan dan 21 tahun, dan mendapati kadar tindak balas 90 peratus pada kanak-kanak yang mempunyai tumor dengan gen gabungan.

Ini luar biasa, kerana semua anak-anak ini mempunyai tumor pepejal metastatik atau tempatan atau tumor otak / sumsum tulang belakang yang telah berkembang, kambuh, atau sama sekali tidak menanggapi terapi yang ada.

Kanak-kanak yang dirawat tetapi tidak mempunyai gen gabungan tidak mempunyai tindak balas objektif.

Walaupun kebanyakan orang yang dikaji mempunyai tumor metastatik, dua daripada kanak-kanak itu mempunyai fibrosarcoma bayi bukan metastatik tetapi maju, di mana terapi konvensional akan mengakibatkan kehilangan anggota badan. Tumor pada anak-anak ini cukup menyusut sehingga mereka dapat menjalani pembedahan menyelamatkan anggota badan dengan tujuan penyembuhan, dan tetap bebas dari barah setelah 6 bulan susulan.

Terdapat beberapa ujian klinikal yang disokong oleh Institut Kanser Nasional yang sedang dijalankan untuk mengkaji lebih lanjut mengenai ubat dan kesannya terhadap pelbagai jenis dan peringkat kanser.

Bagaimana Gen Bermutasi

Terapi yang disasarkan adalah ubat-ubatan yang mensasarkan jalur atau reseptor tertentu yang digunakan oleh barah untuk berkembang. Terapi ini berbeza dengan ubat kemoterapi (ubat-ubatan yang dirancang untuk menghilangkan sel-sel yang cepat membelah) kerana secara khusus mereka menyasarkan barah. Atas sebab ini, terapi yang disasarkan selalunya mempunyai kesan sampingan yang lebih sedikit daripada kemoterapi.

Gen

DNA kita terdiri daripada kromosom, dan pada kromosom ini terdapat ribuan gen. Gen boleh dianggap sebagai "kod" yang digunakan untuk membuat segala sesuatu dari warna mata hingga protein yang terlibat dalam pertumbuhan sel.

Mutasi

Dalam mutasi, "huruf" yang berbeza dapat disisipkan, dihapus, atau disusun ulang sehingga kod ini menjelaskan pesan yang salah untuk membuat protein. Dalam gen gabungan, sebahagian daripada satu gen disatukan dengan gen yang lain. Terdapat dua jenis perubahan genetik yang berkaitan dengan barah termasuk:

• pewarisan atau mutasi garis kuman, yang merupakan gen tidak normal yang dilahirkan seseorang. Sebahagian daripadanya dapat menyebabkan seseorang menghidap barah. (Contohnya adalah mutasi gen BRCA yang berkaitan dengan barah payudara.)
• mutasi yang diperoleh atau somatik, yang merupakan perubahan yang berlaku setelah kelahiran sebagai reaksi terhadap karsinogen persekitaran, atau hanya disebabkan oleh proses metabolik sel yang normal. Apabila perubahan genetik terjadi pada gen yang memberi kod untuk protein yang mengawal pertumbuhan sel barah (mutasi pemacu), barah dapat berkembang.

Gen Kanser

Mutasi dalam dua jenis gen boleh menyebabkan perkembangan barah (dan selalunya terdapat perubahan genetik pada kedua-duanya).

Dua Jenis Gen yang Membawa Kanser

1. Gen Penyekat Tumor
2. Onkogen

Gen penekan tumor mengekodkan protein yang memperbaiki DNA yang rosak dalam sel, atau menghilangkan sel jika tidak dapat diperbaiki. Apabila tidak diperbaiki, sel-sel ini boleh menjadi sel barah. Gen penekan tumor selalunya bersifat autosomal resesif, yang bermaksud bahawa kedua-dua salinan mesti dimutasi atau diubah agar risiko barah berlaku. Gen BRCA adalah contoh gen penekan tumor.

Onkogen sering dominan autosom dan terlibat dalam pertumbuhan dan pembelahan sel. Apabila gen-gen ini tidak normal, gen-gen ini dapat dilihat sebagai mengendalikan protein untuk menekan pemecut kereta (menjaga sel membelah) tanpa berhenti.

Kaedah Tindakan

Walaupun banyak terapi yang disasarkan menargetkan mutasi spesifik pada sel barah (yang kemudiannya mengkode protein yang tidak normal), Vitrakvi mensasarkan protein yang timbul dari gabungan gen reseptor tirotin tirosin (NTRK).

Tropomyosin reseptor kinases (TRK) adalah sekumpulan protein isyarat yang terlibat dalam pertumbuhan sel. Apabila gen yang membuat protein ini menyatu secara tidak normal ke gen lain, gen tersebut dapat "dihidupkan", menghasilkan isyarat yang menyebabkan barah tumbuh.

Larotrectinib dapat menghalang isyarat tidak normal ini sehingga barah tidak lagi tumbuh. Pada masa sekarang, larotrectinib adalah satu-satunya perencat TRK selektif yang sedang dikaji.

Perubatan Ketepatan

Dadah seperti Vitrakvi (larotrectinib) adalah komponen penting dari apa yang dipanggil ubat ketepatan. Perubatan ketepatan adalah pendekatan yang melihat maklumat khusus mengenai tumor seseorang (seperti perubahan genetik yang dibincangkan di atas) untuk mendiagnosis dan merawat kanser. Ini berbeza dengan pendekatan "satu ukuran untuk semua" untuk merawat barah berdasarkan jenis sel sahaja.

Bilangan orang yang menghidap barah yang mungkin mendapat manfaat daripada ubat ketepatan berbeza-beza mengikut jenis tumor, tetapi dianggarkan bahawa semua terapi ubat ketepatan yang digabungkan (termasuk larotrectinib) pada masa ini dapat berfungsi hingga 40 persen hingga 50 persen orang secara keseluruhan.

Pilihan rawatan ubat ketepatan biasanya dinilai berdasarkan jenis tumor, tetapi sekarang ini berubah. Keytruda (pembrolizumab) adalah rawatan ubat ketepatan pertama yang digunakan untuk jenis barah, dan sekarang larotrectinib adalah yang kedua.

Profil Molekul

Untuk mengetahui sama ada seseorang yang menghidap barah mungkin mendapat manfaat daripada ubat ketepatan, penting untuk mengetahui bukan hanya jenis atau subjenis kanser, tetapi perubahan molekul dan genetik yang mendasari yang ada. Sebagai contoh, ujian molekul (gen gen) barah paru-paru kini disyorkan untuk majoriti orang yang didiagnosis dengan penyakit ini (sesiapa sahaja yang mempunyai kanser paru-paru sel kecil)

Penjujukan Generasi Seterusnya

Walaupun ujian untuk mutasi gen tertentu dapat dilakukan untuk kanker tertentu, mengesan perubahan genetik pada tumor seperti gen gabungan NTRK memerlukan penjujukan generasi seterusnya. Ujian ini jauh lebih komprehensif dan mencari mutasi, penguatan gen, dan peleburan (seperti gabungan TRK) yang mungkin disasarkan oleh ubat-ubatan semasa.

Gen gabungan NTRK dijumpai pada tahun 1980-an, tetapi tidak sampai ketersediaan penjujukan generasi akan datang, para saintis dapat menguji keberadaan gen ini di pelbagai jenis kanser.

Perubahan seperti gen gabungan NTRK disebut sebagai "tumor agnostik" yang bermaksud bahawa mereka mungkin terdapat dalam pelbagai jenis kanser.

Kesan sampingan

Kesan sampingan rawatan barah diketahui oleh banyak orang, terutama yang berkaitan dengan kemoterapi. Nasib baik, kesan sampingan yang berkaitan dengan larotrectinib agak sedikit dan ringan. Kesan sampingan dinilai pada skala 1 hingga 5, dengan 5 kesan terburuk. Dalam kajian, 93 peratus pesakit mempunyai kesan sampingan yang digolongkan sebagai kelas 1 atau 2, 5 peratus mempunyai gejala gred 3, dan tidak ada kesan gred 4 atau 5.

Yang lebih penting lagi ialah tidak seorang pun yang perlu menghentikan penggunaan ubat kerana kesan sampingan, dan hanya 13 peratus yang memerlukan penurunan dos untuk alasan ini. Walaupun dosnya dikurangkan untuk orang-orang ini, ubat itu tidak kurang berkesan.

Kesan sampingan yang paling biasa termasuk:

• Anemia (17 hingga 22 peratus)
• Ujian fungsi hati meningkat (22 hingga 44 peratus)
• Peningkatan berat badan (4 peratus)
• Menurunkan jumlah sel darah putih (21 peratus)

Pada beberapa pesakit, penurunan mual dan pecahan ejeksi yang melampau didapati sebagai kesan sampingan tambahan yang dialami selama 28 hari selepas percubaan.

Memperolehi Rintangan

Rintangan adalah sebab mengapa barah berkembang ketika menjalani rawatan seperti terapi yang disasarkan, dan 11 peratus orang yang belajar mengembangkan ketahanan yang membawa kepada perkembangan penyakit.

Dianggap bahawa rintangan paling kerap disebabkan oleh mutasi yang diperoleh yang mengubah NTRK, dan semoga (seperti yang telah kita lihat dengan beberapa terapi yang disasarkan lain), ubat generasi kedua dan ketiga dalam kategori ini akan dikembangkan untuk mereka yang menghadapi rintangan.

Kos

Kos larotrectinib, seperti ubat barah yang baru diluluskan, adalah besar. Adalah sukar untuk memberi harga ubat ini terutamanya kerana tidak ada ubat kontemporari lain seperti yang ada.

Penting untuk berjumpa dengan penyedia penjagaan kesihatan anda untuk melihat rawatan apa yang dilindungi oleh insurans anda.

Satu Perkataan Dari Sangat Baik

Vitrakvi (larotrectinib) unik kerana dapat berfungsi untuk pelbagai jenis barah untuk memenuhi keperluan populasi orang yang pelbagai. Ia juga terbukti memberikan keberkesanan yang sebelumnya tidak dapat dilihat untuk beberapa jenis tumor yang jarang berlaku seperti fibrosarcoma bayi.

Perubatan ketepatan membolehkan doktor merawat barah berdasarkan perbezaan molekul pada tumor, bukan hanya sel yang dilihat di bawah mikroskop. Akhirnya, bagi mereka yang merasa kecewa dengan berapa lama penyelidikan dan pengembangan ubat barah baru, larotrectinib adalah prototaip ubat yang cepat sampai kepada mereka yang mungkin mendapat manfaat melalui penunjukan terobosan dan persetujuan dipercepat.