Sistem kekebalan tubuh kita adalah keajaiban yang benar-benar mengawal bakteria usus kita; mereka melawan rentetan virus yang menyerang, dan mereka berjaya membasmi kebanyakan barah pada awalnya sebelum mereka menjadi masalah. Penemuan penting dalam bidang imunoterapi selama 20 tahun terakhir membawa kepada perkembangan baru dalam terapi yang meningkatkan lagi fungsi sistem imun.
Imej Wira / Getty ImagesEvolusi Imunoterapi
Sebelum mengkaji pilihan imunoterapi untuk barah prostat, perhatikan bahawa terdapat banyak permulaan palsu dan pernyataan kemenangan pramatang di sepanjang jalan menuju imunoterapi yang berkesan. Sebagai contoh, FDA meluluskan interleukin 2 untuk melanoma 20 tahun yang lalu. Walaupun kadar tindak balas hanya 10% dan kesan toksik yang teruk, interleukin 2 memberikan harapan yang cerah ketika melanoma metastatik benar-benar putus asa dan tidak dapat diubati. Ubat itu merupakan dorongan terapi masa depan yang lebih berkesan dan berkesan.
Sekarang kita mendengar perubahan dramatik dalam bidang rawatan melanoma. Contohnya, baru-baru ini media memberitahu kita untuk bersiap-siap untuk menghadapi Presiden Jimmy Carter — melanoma-nya meluas ke otak. Kemudian keajaiban yang nyata - ubat imunoterapi baru - telah membuatnya bebas dari barah. Imunoterapi moden dapat mengubah kes putus asa menjadi remisi.
Bagaimana kemajuan radikal berlaku? Terdapat pemahaman mendalam mengenai cara kerja dalaman sistem kekebalan tubuh. Secara sederhana, kita sekarang tahu bahawa sistem imun terdiri daripada tiga komponen utama:
- Sel-sel pengawalseliaan, yang disebut TRegs, mencegah terlalu banyak aktiviti sistem kekebalan tubuh agar tidak terkawal.
- Sel pembunuh-T menyerang sel barah dan membunuhnya.
- Sel-sel dendritik berfungsi sebagai sel pengesan, mengeluarkan dan mencari barah dan kemudian mengarahkan sistem kekebalan tubuh sehingga mengetahui sel mana yang akan dimusnahkan. Sel-sel dendritik, setelah mereka mengesan barah, memandu sel-sel pembunuh ke "rumah masuk" dan menyerang barah.
Pembalasan untuk Kanser Prostat
Kanser prostat adalah peserta yang agak awal dalam pesta kekebalan tubuh ketika Provenge disetujui oleh FDA pada tahun 2010. Kelulusan FDA berdasarkan hasil percubaan klinikal secara rawak, buta ganda, terkawal plasebo yang menunjukkan bahawa terdapat risiko relatif pengurangan risiko kematian sebanyak 22% pada pesakit yang menerima Provenge yang berkaitan dengan peningkatan 4 bulan dalam survival rata-rata berbanding dengan kumpulan plasebo.
Provenge berfungsi dengan kaedah inovatif yang meningkatkan aktiviti sel dendritik. Seperti disebutkan sebelumnya, sel dendritik adalah "bloodhound" dari sistem kekebalan tubuh, yang dapat menghidu dan mencari sel-sel barah. Proses Provenge bergantung pada pengambilan darah dengan leukapheresis untuk membuang sel-sel dendritik. Sel-sel ini kemudian diproses di makmal, memungkinkan mereka mengenali fosfatase asid prostat (PAP) - ciri molekul umum yang terdapat di permukaan sel-sel barah prostat. Setelah diaktifkan, sel-sel dendritik dimasukkan kembali ke dalam darah pesakit di mana mereka merangsang sel T pembunuh untuk mengenal pasti dan menyerang sel-sel barah dengan lebih baik, kerana mereka telah diaktifkan untuk mengenal pasti ciri permukaan PAP dan menggunakannya sebagai sasaran.
Provenge mungkin dianggap sebagai terapi kanser yang paling utama kerana sel dendritik disaring dari darah setiap pesakit, ditingkatkan di makmal untuk menyerang sel-sel barah prostat, dan kemudian dimasukkan kembali ke pesakit yang sama. Sama seronoknya dengan teknologi ini, mungkin mengejutkan apabila mendengar bahawa doktor dan pesakit perlahan-lahan menghangatkan idea menggunakan Provenge. Sikap lesu ini untuk mengadopsi Provenge tidak terduga ketika Provenge pertama kali muncul di pasar, mengingat popularitas banyak terapi alternatif yang meningkatkan kekebalan tubuh seperti Graviola, jamur shiitake, pau de arco, dan teh Essiac. Mengapa mesti ragu-ragu untuk menggunakan terapi imun jenis yang diluluskan oleh FDA?
Kritikan
Pengkritik menunjukkan bahawa Provenge mahal dan bahawa rata-rata penerima hanya tinggal tiga atau empat bulan tambahan. Walau bagaimanapun, dalam dunia sebenar terapi barah (bukan dunia ujian klinikal), ini adalah anggapan yang tidak betul. Lelaki yang mengambil bahagian dalam ujian klinikal tidak mewakili pesakit kanser prostat yang biasa menerima terapi yang diluluskan oleh FDA. Umumnya, lelaki yang menjalani ujian klinikal mempunyai penyakit yang jauh lebih maju. Ini kerana pesakit menunda memasuki percubaan klinikal sehingga setelah rawatan standard gagal.
Oleh itu, kelangsungan hidup lelaki dalam percubaan klinikal cenderung agak singkat, tanpa mengira jenis rawatan yang diberikan. Walaupun begitu, sebarang ubat yang terbukti dapat memanjangkan usia dalam keadaan yang tidak menguntungkan ini mestilah berakibat. Itulah sebabnya ubat-ubatan yang menunjukkan kelanjutan hidup mendapat persetujuan FDA. Intinya adalah bahawa ubat akan menunjukkan hasil yang lebih baik ketika digunakan untuk merawat lelaki pada tahap lebih awal.
Rawatan di Peringkat Berbeza
Premis bahawa Provenge mempunyai kesan yang lebih besar ketika digunakan untuk mengubati barah prostat pada tahap awal disiasat melalui analisis semula data asal yang menyebabkan persetujuan awal Provenge oleh FDA. Analisis semula menunjukkan bahawa lelaki dengan penyakit peringkat awal memang mempunyai tahap pemanjangan hidup yang jauh lebih besar. Sebenarnya, jumlah pemanjangan hidup menjadi semakin besar apabila Provenge dimulakan lebih awal.
Dalam analisis semula ini, empat kumpulan lelaki, dikategorikan berdasarkan tahap PSA mereka yang berbeza pada awal rawatan Provenge, dinilai: lelaki dengan tahap PSA di bawah 22, lelaki dengan PSA antara 22 dan 50, lelaki dengan PSA antara 50 dan 134, dan lelaki dengan PSA lebih besar daripada 134.
Jadual di bawah merangkum kelangsungan hidup lelaki yang dirawat dengan Provenge, berbanding dengan lelaki yang dirawat dengan plasebo, dibahagikan dengan tahap PSA pada awal Provenge. Perbezaan kelangsungan hidup bersih (dalam beberapa bulan) antara Provenge dan plasebo disenaraikan terakhir.
Tahap PSA
≤22
22–50
50–134
>134
Bilangan Pesakit
128
128
128
128
Provenge
41.3
27.1
20.4
18.4
Tempat letak
28.3
20.1
15.0
15.6
Perbezaan Survival
13.0
7.1
5.4
2.8
Seperti yang ditunjukkan oleh jadual, terdapat kelebihan kelangsungan hidup untuk semua kumpulan yang diberi rawatan Provenge berbanding dengan lelaki yang diberi rawatan plasebo. Walau bagaimanapun, jumlah peningkatan kelangsungan hidup paling besar pada lelaki yang memulakan Provenge ketika PSA paling rendah. Lelaki yang memulakan Provenge ketika PSA mereka di bawah 22 tahun hidup 13 bulan lebih lama daripada lelaki pada tahap yang sama yang dirawat plasebo. Lelaki pada tahap yang sangat maju, dengan tahap PSA melebihi 134, hanya hidup beberapa bulan lebih lama daripada lelaki yang menerima plasebo.
Permohonan
Naysayers mempersoalkan keberkesanan Provenge untuk alasan lain. Sebilangan besar jenis terapi prostat yang berkesan, seperti terapi hormon dan kemoterapi, menyebabkan penurunan tahap PSA. Tetapi dengan Provenge, ini biasanya tidak berlaku. Oleh itu, orang bertanya-tanya, bagaimana Provenge dapat memanjangkan kelangsungan hidup?
Mereka lupa bahawa keberkesanan terapi kanser prostat standard, seperti kemoterapi dan sekatan hormon, hanya dapat ditahan dengan penggunaan berterusan. Setelah rawatan dihentikan, kesan antikanker berhenti dan barah terus berkembang.
Sistem kekebalan tubuh, sebaliknya, setelah diaktifkan, mempunyai kesan berterusan yang berterusan. Oleh itu, walaupun Provenge hanya menyebabkan keterlambatan minimum dalam perkembangan penyakit, kerana kesannya berterusan, terdapat kesan kumulatif sepanjang baki seumur hidup pesakit. Dan semakin lama seorang lelaki hidup, semakin besar faedahnya.
Mengesan Metastasis Kanser
Berdasarkan data yang ditunjukkan dalam jadual di atas, seseorang secara logik menyimpulkan bahawa Provenge harus segera dimulakan pada mana-mana lelaki yang telah didiagnosis menderita kanser prostat secara klinikal. Malangnya, syarikat insurans hanya merangkumi rawatan Provenge setelah lelaki mengalami ketahanan hormon (Lupron) dan metastasis kanser. Oleh kerana dalam kebanyakan kes ketahanan hormon berlaku sebelum metastasis, lelaki dengan barah prostat yang kambuh yang mengendalikan PSA mereka dengan Lupron semestinya berjaga-jaga untuk peningkatan PSA. Rintangan hormon ditakrifkan sebagai kenaikan PSA semasa menggunakan Lupron atau ubat serupa Lupron.
Pada petunjuk pertama bahawa PSA mulai meningkat, lelaki harus memulakan pencarian metastasis dengan kuat. Pada masa ini, imbasan PET adalah kaedah terbaik untuk mencari metastasis sementara PSA masih dalam julat yang agak rendah, katakan di bawah dua. Terdapat pelbagai jenis pemindaian PET yang perlu dipertimbangkan untuk digunakan: imbasan tulang F18, Axumin, C11 asetat, kolin C11, atau Gallium68 PSMA. Sekiranya imbasan ini tidak dapat mengesan penyakit metastatik pada awalnya, mereka mesti diulang sekurang-kurangnya setiap enam bulan sehingga penyakit metastatik terletak, setelah itu Provenge harus segera dimulakan.
Jenis Imunoterapi yang lain
Sejak 30 tahun kebelakangan ini, banyak usaha untuk memanfaatkan sistem imun telah gagal. Kami mula mengetahui bahawa kegagalan ini disebabkan oleh terlalu banyak aktiviti komponen pengawalan sistem imun. Setiap kali tubuh menghasilkan aktiviti imun baru, aktiviti itu sendiri merangsang pengaturan diri untuk mengatasi tindak balas imun yang semakin meningkat. Ini untuk mencegah perkembangan penyakit imun yang merosakkan seperti lupus, rheumatoid arthritis, atau multiple sclerosis.
Kini para penyelidik telah mengetahui bahawa sel-sel barah mengeksploitasi komponen pengawalseliaan sistem kekebalan tubuh ini dengan menghasilkan hormon penekan imun. Hormon-hormon ini menjadikan sistem ketahanan badan akan tidur, sehingga membiarkan sel-sel barah berkembang biak dengan membiarkan sel-sel pembunuh T tetap berada di tempat. Sel pengatur, sel Treg, dalam arti “diculik” dan digunakan sebagai perisai untuk mengurangkan aktiviti antikanker sistem kekebalan tubuh kita. Ketidakupayaan sistem imun ini untuk menyerang barah bukan disebabkan oleh kelemahan imun; sebaliknya, ia adalah penekanan kekebalan dari peningkatan aktiviti pengawalseliaan yang disebabkan oleh sel-sel barah. Dengan pemahaman baru ini, agen farmaseutikal khusus telah dirancang untuk mengimbangi masalah ini.
Yervoy adalah ubat seperti itu, yang diluluskan oleh FDA untuk merawat melanoma. Yervoy berfungsi dengan menyekat CTLA-4, "suis" pengawalseliaan pada permukaan sel T-effector dan Treg. Apabila suis ini dihidupkan, aktiviti pengawalan akan meningkat dan sistem kekebalan tubuh ditekan. Apabila Yervoy mematikan CTLA-4 "mati", sel T-efektor menjadi aktif, tindakan penghambatan sel Treg ditekan, dan kesan bersihnya meningkatkan aktiviti sistem imun.
Penyelidikan awal yang menilai Yervoy pada lelaki dengan barah prostat menunjukkan janji, terutamanya apabila digabungkan dengan radiasi (lihat di bawah). Walau bagaimanapun, kajian yang lebih baru menunjukkan bahawa ubat penyekat peraturan lain yang disebut Keytruda mungkin berfungsi lebih baik.
Keytruda menyekat pertukaran peraturan lain yang disebut PD-1. Kajian awal pada pesakit yang menghidap barah prostat menunjukkan bahawa Keytruda boleh menyebabkan kesan anti-kanser yang lebih besar daripada Yervoy, dan menyebabkan lebih sedikit kesan sampingan. Sekiranya penemuan awal dengan Keytruda ini disahkan, terapi kombinasi dengan Keytruda plus Provenge mungkin merupakan kaedah yang baik untuk meningkatkan lagi aktiviti antikanker sistem kekebalan tubuh.
Kesan Abscopal
Radiasi, diarahkan pada tumor metastatik yang dikesan oleh imbasan, adalah cara lain yang berpotensi untuk merangsang sistem imun melalui proses yang disebut kesan Abscopal. Apabila pancaran radiasi merosakkan sel-sel tumor, sel-sel sistem kekebalan tubuh kita menghampiri tumor yang mati dan membuang sisa-sisa selular yang tersisa. Oleh itu, kesan Abscopal terdiri daripada sel-sel imun yang pertama kali mengenal pasti molekul khusus tumor pada sel-sel tumor yang mati dan kemudian memburu sel-sel barah di bahagian lain badan menggunakan molekul-spesifik tumor yang sama sebagai sasaran.
Terdapat beberapa aspek menarik untuk terapi imun yang disebabkan oleh radiasi:
- Apabila diberikan secara selektif dan mahir pada dasarnya tidak ada kesan sampingan.
- Rawatan tersebut dilindungi oleh semua bentuk insurans.
- Sinaran biasanya cukup kuat untuk menghilangkan tumor yang menjadi sasaran.
- Sangat mudah untuk menggabungkan sinaran spot dengan Provenge, Keytruda, atau keduanya.
Satu Perkataan Dari Sangat Baik
Pemahaman kita tentang terapi imun untuk barah prostat berkembang dengan cepat tetapi masih dalam peringkat awal. Walaupun begitu, sangat menggembirakan untuk menyedari bahawa kita sudah mempunyai beberapa alat yang berkesan. Cabaran yang akan datang adalah belajar bagaimana alat-alat baru ini dapat digunakan secara optimum, baik oleh mereka sendiri atau bersama-sama. Ikuti perbincangan terbuka dengan doktor anda mengenai pilihan imunoterapi untuk menentukan sama ada ia sesuai untuk anda.
