Adakah PCSK9 Inhibitor Kolesterol Baru "Miracle" Dadah?

dlerick / Getty Images

Ketika pertama kali diperkenalkan pada tahun 2015, kelas baru ubat anti-kolesterol - perencat PCSK9 - banyak menimbulkan keributan di media, dan bahkan di komuniti kardiologi. Inhibitor PCSK9 yang diluluskan oleh FDA pertama - Repatha (evolucumab) dan Praluent (alirocumab) - terbukti sangat berkesan untuk mengurangkan kolesterol LDL (kolesterol "buruk"), dan banyak pakar optimis bahawa ubat-ubatan ini terbukti menjadi alternatif yang baik bagi orang yang sukar mengambil atau lebih suka tidak mengambil statin.

Sejak masa itu (seperti yang sering terjadi pada ubat-ubatan baru yang sangat digembar-gemburkan), semangat awal ini telah dikurangkan oleh pengalaman, dan doktor telah mengembangkan harapan yang lebih realistik untuk penghambat PCSK9.

Dua ujian klinikal utama kini menunjukkan faedah pasti bagi Repatha (evolocumab) dan Praluent (alirocumab) dalam mengurangkan kejadian kardiovaskular utama. Sebagai tindak balas terhadap masalah harga, pengeluar ubat juga telah menurunkan harga ubat ini dan memperluas program rebat, menjadikannya lebih berpatutan.

Bagaimana Perencat PCSK9 Berfungsi?

Inhibitor PCSK9 adalah antibodi monoklonal yang mengikat dan menghalang enzim pengatur kolesterol yang disebut proprotein convertase subtilisin / kexin 9 "(PCSK9). Dengan mengganggu enzim PCSK9, kelas ubat ini dapat mengurangkan tahap kolesterol LDL yang beredar. Ia berfungsi seperti ini:

Permukaan sel hati mengandungi reseptor LDL, yang mengikat zarah LDL yang beredar (yang mengandungi kolesterol LDL) dan mengeluarkannya dari darah. Kedua-dua zarah LDL dan reseptor LDL kemudian dipindahkan ke sel hati, di mana zarah LDL dipecah. Reseptor LDL kemudian kembali ke permukaan sel hati, di mana mereka dapat "memerangkap" lebih banyak zarah LDL.

PCSK9 adalah protein pengawalseliaan yang juga mengikat reseptor LDL dalam sel hati. Reseptor LDL yang diikat oleh PCSK9 tidak dikitar semula ke permukaan sel, tetapi dipecah di dalam sel.

Oleh itu, PCSK9 menghadkan keupayaan hati untuk membuang kolesterol LDL dari aliran darah. Dengan menghalang PCSK9, ubat-ubatan baru ini secara berkesan meningkatkan kemampuan hati untuk menghilangkan kolesterol LDL dari peredaran, dan mengurangkan kadar darah LDL.

Apabila perencat PCSK9 ditambahkan ke terapi statin dosis tinggi, kadar kolesterol LDL secara rutin didorong di bawah 50 mg / dL, dan sering menjadi 25 mg / dL atau kurang.

Perencat PCSK9

Ketika protein pengawalseliaan PCSK9 ditemui pada awal tahun 2000-an, para saintis segera menyedari bahawa menghalang protein ini akan mengakibatkan penurunan kadar kolesterol LDL. Syarikat ubat dengan serta-merta melancarkan perlumbaan untuk mengembangkan perencat PCSK9.

Sangat mengagumkan bahawa usaha fokus ini dengan cepat membawa kepada pengembangan dan persetujuan penghambat PCSK9 yang berkesan. Kedua-dua ubat yang ada — Repatha, dikembangkan oleh Amgen, dan Praluent, dikembangkan oleh Sanofi dan Regeneron — adalah antibodi monoklonal. Kelebihan antibodi monoklonal adalah bahawa ia dirancang untuk memberi kesan hanya pada protein sasaran (PCSK9 dalam kes ini), dan, secara teorinya, paling tidak, di tempat lain.

Kedua-dua ubat yang ada mesti diberikan dengan suntikan subkutan (seperti terapi insulin), dan diberikan sekali atau dua kali sebulan.

Ujian Klinikal Dengan Inhibitor PCSK9

Ujian klinikal awal dilakukan dengan evolucumab (ujian OSLER) dan dengan alirocumab (ujian ODYSSEY), yang dirancang untuk menilai keselamatan dan toleransi ubat-ubatan baru ini.

Dalam percubaan ini, lebih dari 4.500 pesakit yang tahap kolesterolnya terbukti sukar dirawat menerima satu atau lain ubat ini. Pesakit secara rawak menerima baik perencat PCSK9 bersama dengan ubat statin, atau ubat statin sahaja. Perhatikan bahawatidak ada pesakit yang dirawat hanya dengan perencat PCSK9. Semua peserta kajian mendapat statin.

Hasil dalam semua percobaan ini serupa - Kolesterol LDL dikurangkan pada pesakit yang menerima perencat PCSK9 sekitar 60%, dibandingkan dengan kumpulan kawalan yang dirawat dengan statin saja. Percubaan awal ini tidak dirancang khusus untuk mengukur peningkatan hasil kardiovaskular, tetapi hasil yang diamati pada orang yang secara rawak menerima perencat PCSK9 kelihatan menjanjikan.

Pada akhir tahun 2016 kajian GLAGOV menunjukkan bahawa, pada 968 orang dengan penyakit arteri koronari (CAD) yang secara rawak menjalani rawatan dengan evolocumab ditambah statin atau statin sahaja, mereka yang menerima evolocumab mengalami (rata-rata) penurunan 1% dalam jumlah plak aterosklerotik mereka - hasil yang cukup baik.

Percubaan utama pertama yang dirancang untuk menilai hasil klinikal pada perencat PCSK9, percubaan FOURIER, diterbitkan pada awal tahun 2017. Kajian besar ini mendaftarkan lebih daripada 27,000 orang dengan CAD, dan sekali lagi mengacak mereka untuk menerima evolocumab ditambah statin berbanding statin sahaja. Setelah masa tindak lanjut rata-rata 22 bulan, hasil klinikal pada kumpulan evolocumab meningkat dengan ketara dari sudut statistik, walaupun hanya pada tahap sederhana. Secara khusus, risiko serangan jantung berkurang 1.5%, risiko memerlukan terapi perubatan invasif juga sebanyak 1.5%, dan risiko stroke sebanyak 0.4%. Kejadian kematian tidak dikurangkan dengan ketara. Walaupun besar kemungkinan manfaat klinikal akan bertambah dengan masa susulan yang lebih lama, mendokumentasikan pasti bahawa perkara itu akan memerlukan beberapa tahun lagi.

Pada bulan November 2018, hasil ujian ODYSSEY-OUTCOMES dikeluarkan untuk alirocumab: para penyelidik akhirnya mendapati bahawa risiko kejadian kardiovaskular berulang lebih rendah di kalangan mereka yang menerima alirocumab daripada di antara mereka yang menerima plasebo.

Kesan Sampingan Dengan Inhibitor PCSK9

Dalam kajian klinikal dengan perencat PCSK9, sebilangan besar pesakit mempunyai sekurang-kurangnya beberapa kesan sampingan - terutamanya reaksi kulit di tempat suntikan, tetapi reaksi buruk juga termasuk sakit otot (serupa dengan kesan sampingan otot statin) dan masalah neurokognitif (khususnya, amnesia dan gangguan ingatan). Dalam kajian awal, kesan sampingan terakhir ini dilihat pada kira-kira 1 peratus pesakit secara rawak kepada perencat PCSK9.

Kejadian masalah kognitif, walaupun rendah, telah menimbulkan beberapa tanda berhati-hati. Dalam sub-kajian percubaan FOURIER, tidak ada perbezaan yang signifikan dalam fungsi kognitif antara orang yang menerima evolocumab ditambah statin, jika dibandingkan dengan orang yang menerima statin saja. Namun, persoalannya masih ada apakah mendorong kadar kolesterol ke tahap yang sangat rendah untuk jangka masa yang panjang dapat meningkatkan risiko penurunan kognitif, apa sahaja ubat yang digunakan untuk melakukannya. Sekali lagi, tindak lanjut jangka panjang diperlukan untuk mengatasi masalah penting ini.

Perencat PCSK9 dalam Perspektif

Inhibitor PCSK9 memang boleh menjadi kejayaan utama dalam merawat kolesterol, dan dalam mengurangkan risiko kardiovaskular. Walaupun begitu, walaupun terdapat banyak semangat yang ditunjukkan oleh banyak pakar kardiologi, kita harus menjaga segala sesuatunya dalam perspektif yang betul buat masa ini.

Pertama, sementara hasil kardiovaskular dengan ubat-ubatan baru ini nampaknya bertambah baik (dalam kajian jangka pendek), sejauh mana peningkatan ini tidak begitu besar. Tindak lanjut jangka panjang akan diperlukan untuk benar-benar melihat berapa banyak manfaat yang dihasilkan oleh ubat-ubatan ini - dan, khususnya, sama ada ia akhirnya akan memberikan manfaat kematian jangka panjang.

Kedua, seperti semua ubat perancang moden (ubat yang disesuaikan untuk sasaran molekul tertentu), perencat PCSK9 masih mahal. Penggunaannya, paling tidak pada tahun-tahun awal, hampir pasti akan terbatas pada orang-orang yang berisiko sangat tinggi, dan yang risikonya tidak dapat dikurangkan dengan statin secara substansial - seperti orang dengan hiperkolesterolemia keluarga.

Ketiga, sementara ubat-ubatan ini dibahas sebagai pengganti terapi statin, kita harus berhati-hati memperhatikan bahawa ujian klinikal setakat ini telah menggunakannyasebagai tambahan kepadastatin, dan bukan bukannya statin. Oleh itu, kami sebenarnya tidak mempunyai data klinikal untuk memberitahu kami sama ada data tersebut boleh menjadi pengganti statin yang sesuai.

Keempat, walaupun profil keselamatan ubat-ubatan PCSK9 setakat ini kelihatan menjanjikan, masih ada persoalan terbuka; secara khusus, apakah mendorong kolesterol ke tahap yang sangat rendah untuk jangka waktu yang lama dapat berubah menjadi sebahagiannya tidak produktif, terutama mengenai fungsi kognitif.

Satu Perkataan Dari Sangat Baik

Inhibitor PCSK9 adalah kelas baru penurun kolesterol yang sangat berkesan dalam mengurangkan kolesterol, sekurang-kurangnya ketika dipasangkan dengan ubat statin. Mereka terbukti cukup membantu pada orang dengan kolesterol yang sukar dirawat, dan dengan ujian klinikal terkini, tidak ada lagi ketidakpastian mengenai seberapa baik dan seberapa banyak mereka meningkatkan hasil klinikal.